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Dados do Trabalhos de Conclusão

UNIVERSIDADE FEDERAL DO ABC
CIÊNCIA E TECNOLOGIA (33144010003P0)
Antimaláricos Cíclicos Derivados da Angiotensina II
MARCELO DER TOROSSIAN TORRES
DISSERTAÇÃO
27/09/2013

A malária é uma doença infecciosa febril aguda, cujo agente etiológico é o protozoário do gênero Plasmodium, sendo transmitida pelo mosquito do gênero Anopheles. A Organização Mundial da Saúde relata que 250-500 milhões de pessoas adquirem malária anualmente com, pelo menos, um milhão dos casos resultando em mortes. Recentes relatos sobre o efeito antimalárico de análogos lineares e cíclicos da angiotensina II (AII) têm conduzido a novas pesquisas nessa área da química de peptídeos e novas moléculas têm sido desenhadas a partir deles, com grande potencial de aplicação em biotecnologia. No presente trabalho, elaboramos um estudo sistemático de inserção de resíduos de aminoácidos a fim de restringir a molécula em sua extremidade N-terminal, tanto pela formação de anéis lactâmicos quanto pela formação de pontes dissulfeto. Os peptídeos utilizados nesse trabalho foram sintetizados manualmente pelo método da fase sólida, nas estratégias t-Boc e Fmoc, purificados por HPLC e caracterizados por LC/ESI-MS. Para os estudos conformacionais dos análogos, foi empregada a técnica de CD. Os resultados demonstraram que alguns análogos apresentam a ação antiplasmódica equipotente à AII e essa atividade está relacionada com a estruturação causada pelas restrições inseridas nas moléculas. Quando os peptídeos apresentavam como constrição, a ponte de lactama em toda a extremidade N-terminal a atividade antiesporozoítica foi mantida, ou seja, alcançou um patamar de ~80%. Nesses análogos foi possível observar que a atividade está relacionada aos elementos componentes da ponte de lactama, tamanho do anel e posição da inserção na molécula, não importando a estereoquímica dos componentes desse anel lactâmico. Por outro lado, os análogos que continham ponte dissulfeto apresentaram atividades maiores - quando comparados aos análogos lactâmicos - sendo que nesses casos as restrições que não apresentavam a Val restrita pelo anel se mostraram as mais eficazes (92 e 98%) no combate ao Plasmodium, já que as interações entre os resíduos hidrofóbicos e a estruturação foi mantida como na forma nativa do peptídeo. Os estudos de Dicroísmo Circular mostraram uma tendência à estruturação em dobra-β em todos os análogos ativos, como também da AII nativa. Tal fato, aparentemente, está intrinsecamente relacionado a estruturação ideal para a interação desses com a membrana do esporozoíta. Esse tipo de abordagem auxilia no entendimento da participação de elementos das pontes de lactama e de dissulfeto na atividade biológica, assim como a influência do tamanho da restrição e natureza da mesma, abrindo novas perspectivas para o desenho de novos quimioterápicos, que possam contribuir com avanços para drogas tão eficazes quanto essas.

malária, angiotensina II, esporozoítas, Plasmodium, síntese de peptídeos, relação estrutura-atividad
Malaria is an acute, febrile and infectious disease whose is caused by the protozoan of the genus Plasmodium, and is transmitted by mosquitoes of the genus Anopheles. The World Health Organization reports that 250 million to 500 million people get malaria annually with at least one million cases resulting in deaths. Recent reports on the effect of antimalarial linear and cyclic analogs of angiotensina II (AII) have led to new research in the field of peptide chemistry and new molecules have been drawn from them, with great potential for biotechnological applications. In this dissertation, we present a systematic study of the insertion of residues in order to restrict the molecule in its N-terminal extremity, both the lactam ring and disulfide bridge formation were selected. The peptides used in this study were synthesized manually by the solid phase method, using t-Boc and Fmoc strategies, they were purified by HPLC and characterized by LC/ESI-MS. For conformational studies of these analogs the CD technique was used. The results demonstrated that some analogs have equipotent antiplasmodial activity presented by AII and this should be related to the structure of these class of peptides due to constraints placed on these molecules. When the constricted peptides presented were the lactam bridge analogs across the N-terminal extrimity the antiplasmodial activity was maintained, in a plateau of ~80%. It was observed that these analogs’ activity is related to the bridgehead elements of the lactam bridge, besides that, ring size and position of the insertion in the molecule, regardless of the stereochemistry of the components of this lactam ring was important too. On the other hand, the disulfide-containing analogs showed higher activity - as compared to lactamic peptides - and in such cases the restrictions that did not had the Val as a ring component proved to be the most effective (92 to 98%) against Plasmodium since the interactions between the hydrophobic residues and the structure was maintained as in the native form of the peptide. Circular dichroism studies showed a trend towards structuring at β-turn conformation in all similar assays, as well as the native AII. It apparently is intrinsically related to the optimal structuring to the interaction of these analogs with the sporozoit membrane. This approach assists in understanding the involvement of elements of the lactam and disulfide bridges in biological activity, as well as the influence of the size and nature of the restriction of the same, opening new perspectives for the design of new chemotherapeutic agents that may contribute to advances for drugs as effective as these one.
malaria, angiotensin II, sporozoites, Plasmodium, peptide synthesis, structure-activity relationship.
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PORTUGUES
UNIVERSIDADE FEDERAL DO ABC
O trabalho possui divulgação autorizada
CTQ-2013 - Marcelo Der Torossian Torres.pdf

Contexto

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Banca Examinadora

VANI XAVIER DE OLIVEIRA JUNIOR
DOCENTE - PERMANENTE
Sim
Nome Categoria
ANTONIO DE MIRANDA Participante Externo
SAULO SANTESSO GARRIDO Participante Externo

Financiadores

Financiador - Programa Fomento Número de Meses
FUND COORD DE APERFEICOAMENTO DE PESSOAL DE NIVEL SUP - Programa de Demanda Social 4
UNIVERSIDADE FEDERAL DO ABC - Pró reitoria de Pós Graduação 2
FUNDACAO DE AMPARO A PESQUISA DO ESTADO DE SAO PAULO - Bolsa de Mestrado 18

Vínculo

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Não
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