O diabetes mellitus (DM) é um distúrbio crônico, caracterizado por alteração no metabolismo da glicose e outras substâncias produtoras de energia, que resulta em aumento do estresse oxidativo. A nefropatia associada ao DM é uma das mais sérias e comuns complicações microvasculares e os seus efeitos nos rins ocorrem em diversas estruturas, como glomérulos e túbulos. Da mesma forma, diversas modificações hepáticas podem ser observadas, como as hepatopatias, doença hepática não gordurosa e dislipidemias. A melatonina é um hormônio produzido pela glândula pineal, descrito por apresentar efeitos benéficos no estresse oxidativo associado a doenças. Por apresentar baixa toxicidade, esse hormônio tem sido associado à outros fármacos, como a insulina. Assim, o objetivo da presente pesquisa foi avaliar os efeitos do tratamento com melatonina e insulina sobre a nefropatia e os possíveis efeitos deletérios no fígado de ratos induzidos ao diabetes. Foram utilizados 50 ratos albinos, com 60 dias de idade, divididos nos seguintes grupos: GC: ratos sem indução ao diabetes; GD: ratos induzidos ao diabetes; GDM: ratos induzidos ao diabetes e tratados com melatonina; GDI: ratos induzidos ao diabetes e tratados com insulina; GDMI: ratos induzidos ao diabetes e tratados com melatonina e insulina. O diabetes foi induzido por administração única de estreptozotocina na dosagem de 50mg/kg, por via intraperitoneal. Já a terapia com a melatonina foi realizada via água de beber (10mg/kg), enquanto a administração de insulina por meio de injeção subcutânea (5U/dia), ambos durante 30 dias. Após os respectivos tratamentos, foram analisados a histopatologia, morfometria, histoquímica (quantificação de glicogênio e colágeno) e a função renal e hepática. Além disso, os parâmetros metabólicos como peso corporal, consumo alimentar, diurese e as excreções de glicose, albumina e proteína foram acompanhadas, junto com a pressão arterial sistólica, enzimas hepáticas, perfil lipídico, glicêmico e o estresse oxidativo (TBARS e GSH). Após o tratamento associativo com melatonina e insulina, verificou-se que os parâmetros renais e hepáticos estudados foram similares aos do grupo controle, com preservação da estrutura tecidual, melhora do perfil lipídico e da funcionalidade renal e hepática, com redução dos níveis de colesterol, triglicerídeos, creatinina, ureia, AST e ALT, respectivamente. Mostrou-se ainda que a associação normalizou os níveis da peroxidação lipídica, assim como aumentou os valores da glutationa reduzida, seja no fígado ou no rim dos animais. Também observamos a melhora nas alterações metabólicas (polifagia, poliúria e polidpsia), nas excreções urinárias de glicose, proteína e albumina, bem como redução no acúmulo de glicogênio e colágeno renal. Já a nível hepático, o teor de glicogênio foi recuperado após tratamento e o nível de colágeno estava reduzido. Junto a isso, a pressão arterial sistólica, frequência cardíaca e imunomarcação para o IL-6 e TNF-α no fígado dos animais também apresentaram comportamento similar ao grupo controle. Assim, concluímos que o tratamento associativo entre melatonina e insulina pode ser uma estratégia eficaz na proteção contra os danos hepáticos e renais induzidos pela hiperglicemia em animais diabéticos.