Dados do Trabalhos de Conclusão

UNIVERSIDADE FEDERAL DO ABC
CIÊNCIA E TECNOLOGIA (33144010003P0)
ANÁLISE DA RELAÇÃO ENTRE ESTRUTURA QUÍMICA E ATIVIDADE BIOLÓGICA DE COMPOSTOS FENOTIAZÍNICOS
ALINE LAGOEIRO DO CARMO
DISSERTAÇÃO
04/02/2019

Falhas no processo de morte celular do tipo I, denominada apoptose, podem contribuir para a patogênese do câncer, já que esses defeitos contribuem para o acúmulo de células em divisão e não removem variantes genéticas que possuem potencial maligno. O estudo dos mecanismos e das proteínas envolvidos na apoptose e os novos conhecimentos sobre a biologia do câncer são essenciais para o planejamento de novos candidatos a fármacos. O mecanismo da apoptose envolve proteínas membros das famílias Bcl-2 e cisteínoproteases. Estudos recentes demonstraram que derivados fenotiazínicos influenciam no potencial de indução de morte celular. Para compreender as propriedades das fenotiazinas e seus efeitos sobre células tumorais e organelas envolvidas na apoptose, bem como avaliar o potencial farmacológico destas substâncias, neste trabalho foram utilizadas técnicas de simulação computacional com o objetivo de relacionar as estruturas dos compostos fenotiazínicos com sua atividade biológica. Como a estrutura 3D da proteína alvo é conhecida, empregamos a abordagem de acoplamento molecular para estudar as interações entre os compostos e o sítio ativo da proteína. A seguir, a técnica de dinâmica molecular foi utilizada com o intuito de verificar a evolução temporal dos complexos Bcl-2 com compostos fenotiazínicos e o peptídeo BH3, a estabilidade e a mobilidade dessas moléculas no sítio de ligação de Bcl-2. A partir desses resultados, foi realizado o cálculo de energia livre de ligação entre os complexos e o alvo biológico. Assim, foi possível verificar que as moléculas tioridazina e trifluoperazina tendem a aumentar a estabilidade da proteína Bcl-2 e possuem capacidade de competir pelo sítio de ligação com o peptídeo BH3.

Modelagem molecular;apoptose;fenotiazinas;estudos das relações estrutura-atividade
Failures in type 1 cellular death process, called apoptosis, could contribute to cancer pathogenesis, since these defects contribute to the accumulation of dividing cells and do not remove genetic variants that have malignant potential. The study of proteins and mechanisms involved in the apoptosis and new knowledge about cancer’s biology are essential for planning new drugs. The apoptosis mechanism is composed by proteins members of Bcl-2 and cysteine-proteases families. Studies proved that phenothiazinic compounds influence in the induction of cellular death. To understand the phenothiazines characteristics and their effects on tumoral cells and organelles involved in the apoptosis, as well as evaluating their pharmacologic potential, computational simulation techniques were used in this project, with the purpose of relating the structures of the phenothiazinic compounds with their biological activity. Since the 3D structure of the target protein is known, we have employed the molecular docking approach to study the interactions between compounds and the protein’s active site. Hereafter, the molecular dynamics technique was used to verify the temporal evolution of the Bcl-2 complexes with phenothiazinic compounds and the BH3 peptide, the stability and the mobility of these molecules in the Bcl-2 binding site. From these results, the calculation of binding free energy between the compounds and the biological target was carried out. Thus, it was possible to verify that the thioridazine and trifluoperazine molecules tend to increase the stability of the Bcl-2 protein and can compete for the binding site with the BH3 peptide.
Molecular modeling;apoptosis;phenothiazines;structure-activity relationships
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PORTUGUES
UNIVERSIDADE FEDERAL DO ABC
O trabalho possui divulgação autorizada

Contexto

QUÍMICA
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Banca Examinadora

PAULA HOMEM DE MELLO
DOCENTE - PERMANENTE
Sim
Nome Categoria
TIAGO RODRIGUES Participante Externo
KATHIA MARIA HONORIO Docente - PERMANENTE
ANTONIO SERGIO KIMUS BRAZ Participante Externo
PAULA HOMEM DE MELLO Docente - PERMANENTE

Financiadores

Financiador - Programa Fomento Número de Meses
UNIVERSIDADE FEDERAL DO ABC - Pró reitoria de Pós Graduação 21

Vínculo

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Não