Dados do Trabalhos de Conclusão

UNIVERSIDADE FEDERAL DO ABC
CIÊNCIA E TECNOLOGIA (33144010003P0)
ESTUDO TEÓRICO DA INTERAÇÃO ENTRE LIGANTES BIOATIVOS E O RECEPTOR TGF-β TIPO 1 (ALK-5) EMPREGANDO MÉTODOS DE MODELAGEM MOLECULAR
MICHELL DE OLIVEIRA ALMEIDA
TESE
30/10/2018

O câncer é caracterizado pela proliferação e crescimento descontrolado de células transformadas. Desta forma, o presente trabalho, tem como objetivo estudar o alvo ALK-5 (alvo relacionado ao câncer de mama) e sua inibição empregando métodos computacionais. Sendo assim, o trabalho realizou simulações computacionais utilizando métodos com o formalismo clássico (acoplamento molecular, dinâmica molecular e cálculos de energia livre) e mecânico quântico (QM/MM, NBO, QTAIM). Os resultados do estudo mostraram que a partir do acoplamento molecular, foi possível obter as possíveis conformações bioativas de seis moléculas inibidoras de ALK-5. Pelas simulações de dinâmica molecular, foi possível verificar o comportamento dinâmico dos seis inibidores no sítio ativo de ALK-5. A partir resultados obtidos pelas simulações de dinâmica molecular, os valores de energia livre foram estimados, sendo que para o inibidor 1 (mais ativo), os valores foram menores: EMM-GBSA = -52,3923 kcal/mol, EMM-PBSA = -37,7624 kcal/mol) e ESIE = -11,56 kcal/mol. O próximo método que foi estudado, foi o ONIOM (B3LYP/cc-pVDZ:UFF), onde as conformações baseadas na estrutura eletrônica dos inibidores e os resíduos principais do sítio ativo de ALK-5, foram geradas. Para a análise NBO, os valores de ΔE² mostram que a interação de troca de par eletrônico mais intensa ocorre entre os orbitais LP N (inibidor 1) e BD* O-H (Tyr249), sendo que o valor é 11,89 kcal/mol. A interação menos intensa ocorre entre os orbitais LP N (inibidor 4) e BD* N-H (His283), sendo que o valor de ΔE² é 0,81 kcal/mol. Para a análise QTAIM, foi possível observar a partir dos valores de ρ e ∇2ρ dos BCPs das interações intermoleculares que os inibidores 1, 2 e 3 realizam um número maior de ligações de hidrogênio com os resíduos principais de ALK-5. Portanto, a utilização das dos métodos computacionais que empregaram formalismo clássico e mecânico quântico, que foram empregados nesse trabalho, mostrou-se importante para um maior entendimento sobre a inibição do alvo ALK-5, desta forma, os dados também são importantes no estudo do planejamento de novos inibidores de ALK-5.

Câncer;ALK-5;Modelagem Molecular;Dinâmica Molecular;QM/MM;ONIOM;NBO e QTAIM
Cancer is characterized by uncontrolled proliferation and growth of transformed cells. Thus, the present work aims to study the ALK-5 target (target related to breast cancer) and its inhibition using computational methods. Thus, the work performed computational simulations using methods with classical formalism (molecular docking, molecular dynamics and free energy calculations) and quantum mechanics (QM/MM, NBO, QTAIM). The results showed that, from the molecular docking, it was possible to obtain the possible bioactive conformations of six ALK-5 inhibitors. From the molecular dynamics simulations, it was possible to verify the dynamic behavior of the six inhibitors in the active site of ALK-5. From the results obtained from the molecular dynamics simulations, the values of free energy were estimated and, for the inhibitor 1 (the most active), the values were lower: EMM-GBSA = -52,3923 kcal/mol, EMM-PBSA = -37,7624 kcal/mol) and ESIE = -11,56 kcal/mol. The next method employed was ONIOM (B3LYP / cc-pVDZ: UFF), where the conformations based on the electronic structure of the inhibitors and the main residues of the active site of ALK-5 were generated. For the NBO analysis, the values of ΔE² showed that the most intense electronic torque exchange interaction occurs between LP N (inhibitor 1) and BD* O-H (Tyr249) orbitals, with a value of 11.89 kcal / mol. The least intense interaction occurs between the LP N (inhibitor 4) and BD * N-H (His283) orbitals, with the value of ΔE² = 0,81 kcal/mol. From the QTAIM analysis, it was possible to observe from the values of ρ e ∇2ρ of BCPs of intermolecular interactions that the inhibitors 1, 2 and 3 perform a greater number of hydrogen bonds with the major residues of ALK-5. Therefore, the use of the computational methods with classic formalism and quantum mechanics, which were used in this work, proved important for a better understanding of the inhibition of the ALK-5 target, as well as the design of new ALK-5 inhibitors.
Cancer;ALK-5;Molecular Modeling;Molecular Dynamics;QM/MM;ONIOM;NBO and QTAIM
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PORTUGUES
UNIVERSIDADE FEDERAL DO ABC
O trabalho possui divulgação autorizada

Contexto

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Banca Examinadora

KATHIA MARIA HONORIO
DOCENTE - PERMANENTE
Sim
Nome Categoria
PAULA HOMEM DE MELLO Docente - PERMANENTE
ERIC ALLISON PHILOT Participante Externo
JERONIMO LAMEIRA SILVA Participante Externo
ATAUALPA ALBERT CARMO BRAGA Participante Externo

Financiadores

Financiador - Programa Fomento Número de Meses
FUNDACAO DE AMPARO A PESQUISA DO ESTADO DE SAO PAULO - Bolsa de Doutorado 42

Vínculo

Bolsa de Fixação
Instituição de Ensino e Pesquisa
Pesquisa
Não