Dados do Trabalhos de Conclusão

UNIVERSIDADE FEDERAL DO ABC
CIÊNCIA E TECNOLOGIA (33144010003P0)
Estudo das relações estrutura-atividade de ligantes com afinidade pelo receptor PPAR δ empregando técnicas de modelagem molecular
NATALIA ALMEIDA CUCCOLO GATURAMO
DISSERTAÇÃO
05/09/2018

O desenvolvimento de um novo fármaco a partir de um alvo biológico é um processo que pode ser consideravelmente demorado e de alto custo. Entretanto, o uso de técnicas computacionais, conhecidas como estratégias in silico, busca tornar esse processo mais eficiente a partir de estudos teóricos entre as possíveis interações de protótipos farmacêuticos com os bio-receptores. Neste estudo, foram utilizadas técnicas computacionais baseadas na estrutura do receptor e dos ligantes a fim de avaliar as interações entre um conjunto de ligantes bioativos e os receptores da classe PPARδ (que controlam o metabolismo de carboidratos e lipídios e a sensibilidade dos tecidos à insulina). O distúrbio desse metabolismo pode levar a doenças como a diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) ou a síndrome metabólica (SM). Dentre as técnicas computacionais utilizadas, foi realizada a construção de modelos de QSAR 2D (HQSAR) e 3D (CoMFA) com valores significativos de validação interna (HQSAR: q²=0,683 e r²=0,905; CoMFA: q²=0,856 e r²=0,956) e externa (HQSAR: r²teste=0,848 e r²m=0,748; CoMFA: r²teste=0,852 e r²m=0,719). Os modelos foram testados quanto a sua capacidade preditiva e apresentaram valores em concordância com os obtidos experimentalmente (resíduos<1). Os modelos gerados foram usados para construir mapas 2D e 3D capazes de identificar as principais características dos compostos mais e menos ativos do conjunto que contribuem na ativação do receptor, e, usando essas informações, um novo conjunto de moléculas foi testado teoricamente a fim de avaliar sua eficácia biológica. Nesse estudo também foram realizadas simulações de dinâmica molecular com os compostos mais e menos ativos do conjunto a fim de avaliar suas interações no sítio ativo no decorrer do tempo (100ns).

PPARδ;estratégias in silico;diabetes mellitus;síndrome metabólica;HQSAR;CoMFA;dinâmica molecular
The development of a new drug from a biological target is a process that can be considerably long and expensive. However, the use of computational techniques, which are known as in silico strategies, has the objective of making this process more efficient based on studies of possible interactions of pharmaceutical prototypes with bio-receptors. In this study, computational techniques of structure-based drug design were used to evaluate the interactions between a set of bioactive ligands and the receptors of the PPARδ class (which control the metabolism of carbohydrates and lipids and the tissues sensitivity to insulin). The disorder of this metabolism can lead to diseases such as diabetes mellitus type 2 (DMT2) or metabolic syndrome (MS). Among the computational techniques used, the construction of QSAR 2D (HQSAR) and 3D (CoMFA) models were made, with significant values of internal (HQSAR: q²=0,683 and r²=0,905; CoMFA: q²=0,856 and r²=0,956) and external validation (HQSAR: r²teste=0,848 and r²m=0,748; CoMFA: r²teste=0,852 and r²m=0,719). The models were tested for their predictive capacity and presented values in accordance with those obtained experimentally (residues<1). The generated models were used to construct 2D and 3D maps capable of identifying the main characteristics of the most and least active compounds of the set which contribute to the activation of the receptor, and, using this information, a new set of molecules was theoretically tested to evaluate their biological efficacy. In this study, molecular dynamics simulations were also performed with the most and least active compounds of the set, to evaluate their interactions in the active site over time (100ns).
PPARδ;in silico strategies;diabetes mellitus;metabolic syndrome;HQSAR, CoMFA;molecular dynamics.
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PORTUGUES
UNIVERSIDADE FEDERAL DO ABC
O trabalho possui divulgação autorizada

Contexto

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Banca Examinadora

KATHIA MARIA HONORIO
DOCENTE - PERMANENTE
Sim
Nome Categoria
DANIELA GONCALES GALASSE RANDO Participante Externo
GUSTAVO HENRIQUE GOULART TROSSINI Participante Externo

Vínculo

CLT
Empresa Privada
Ensino e Pesquisa
Não