Dados do Trabalhos de Conclusão

UNIVERSIDADE FEDERAL DO ABC
CIÊNCIA E TECNOLOGIA (33144010003P0)
APLICAÇÃO DE ESTRATÉGIAS IN SILICO PARA A PREDIÇÃO DA ESTRUTURA DA UDP-GLUCURONOSILTRANSFERASE 1A1 E SUAS INTERAÇÕES
ERICA CANDIDO COSTA MANO
DISSERTAÇÃO
12/09/2018

As UDP-glucuronosiltransferases (UGTs) dos vertebrados são enzimas ligadas à membrana do retículo endoplasmático que metabolizam substratos endo e xenobióticos. Essas enzimas catalisam a reação de glucuronidação, que é uma das principais vias metabólicas de desintoxicação do organismo humano. Particularmente, as UGTs humanas podem ser divididas em dois grupos: UGT1A e UGT2. Especialmente, a enzima UDP-glcuronosiltransferase1A1 (UGT1A1) gera grande interesse na área da química medicinal, uma vez que ocupa um papel importante na metabolização de fármacos empregados, por exemplo, no tratamento de câncer, bem como de endógenos como a bilirrubina, a qual quando não eliminada pelo organismo, causa intoxicação e, em alguns casos, morte do indivíduo. Apesar de vastamente estudadas, a compreensão biofísica das UGTs humanas apresenta gargalos especialmente relacionados a obtenção de seus cristais, devido aos problemas com sua superexpressão e purificação. No entanto, é possível prever a estrutura tridimensional (3D) dessas enzimas e seu comportamento em um sistema biológico, por meio de ferramentas computacionais. Nesse trabalho, duas propostas de modelo da UGT1A1 monomérica são apresentadas. O modelo construído e validado teve seus movimentos coletivos ou globais calculados pela análise dos modos normais (MN). O sítio de ligação à uridina difosfato (UDP) e seus resíduos específicos foram examinados no contexto do modelo em relação aos dados experimentais disponíveis. As mudanças conformacionais amplas que ocorrem durante a catálise foram analisadas por meio de acoplamento molecular (docking). Por fim, a estabilidade da estrutura foi averiguada utilizando uma dinâmica molecular (DM) longa. O modelo proposto representou as regiões dos domínios de ligação da UGT1A1, onde foi possível acoplar o seu cofator e substrato. Sendo assim, apesar da estrutura completa da UGT1A1 ainda não estar disponível, os modelos gerados por ferramentas computacionais auxiliam na sua predição.

UDP-glucuronosiltransferases;UGT humana;UGT1A1;ferramentas computacionais
UDP-glucuronosyltransferases (UGTs) of vertebrates are enzymes attached to the membrane of the endoplasmic reticulum that metabolize endo and xenobiotic substrates. These enzymes catalyze the glucuronidation reaction, which is one of the main metabolic and detoxification pathways of the human organism. Particularly, human UGTs can be splitted into two groups: UGT1A and UGT2. Especially the UDP-glucuronosyltransferas1A1 (UGT1A1) enzyme generates great interest in the area of medicinal chemistry, since it plays an important role in the metabolization of drugs used, for example in the treatment of cancer, as well as in the metabolization of endogens such as bilirubin which when not eliminated by the organism, causes intoxication and in some cases death of the individual. Although extensively studied the biophysical understanding of human UGTs has bottlenecks, especially related to their crystallization due to problems related to the overexpression and purification. However, it is possible to predict the three-dimensional (3D) structure of these enzymes and their behavior in a biological system, through computational tools. In this work, a monomeric UGT1A1 model is presented. Moreover, the obtained and validated model had its global motions calculated through normal modes (NM). The uridine diphosphate (UDP) binding site and its specific residues were examined in the context of the model against the available experimental data. Large-scale conformational changes during catalysis were analyzed by docking technique. Further, the stability of the structure was investigated using a long molecular dynamic (MD). The model proposed in this work represented the binding domains regions of the UGT1A1, in which its cofactor and substrate were docked. Thus, although the complete structure of UGT1A1 is still not available, the models obtained through computational tools assist in its prediction.
UDP-glucuronosyltransferases;human UGT;UGT1A1;computational tools
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PORTUGUES
UNIVERSIDADE FEDERAL DO ABC
O trabalho possui divulgação autorizada

Contexto

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Banca Examinadora

KATHIA MARIA HONORIO
DOCENTE - PERMANENTE
Sim
Nome Categoria
ALESSANDRO SILVA NASCIMENTO Participante Externo
ANTONIO SERGIO KIMUS BRAZ Participante Externo

Financiadores

Financiador - Programa Fomento Número de Meses
FUND COORD DE APERFEICOAMENTO DE PESSOAL DE NIVEL SUP - Programa de Demanda Social 8

Vínculo

CLT
Empresa Privada
Ensino e Pesquisa
Não