A AIDS é uma pandemia responsável por mais de 35 milhões de óbitos em todo o mundo. A maior causa de falha no tratamento da infecção causada pelo HIV é o rápido surgimento de mutações que promovem resistência aos medicamentos utilizados. Os organismos marinhos são fontes de moléculas incluindo algumas que possuem atividade antiviral, atuando como inibidores da transcriptase reversa (TR) do HIV-1 com baixa toxicidade. Dentre estes estão os diterpenos dolabelladienotriol (THD, IC50=16,μM), (6R)-6-hidroxidichotoma-3,14-dieno-1,17-dial (HDD, IC50=10μM) e seu acetato natural, (6R)-6-acetoxidichotoma-3,14-dieno-1,17-dial (ADD, IC50=35μM), isolados de algas pardas brasileiras do gênero Dictyota. Considerando-se o uso atual da modelagem molecular para análise da relação estrutura-atividade (SAR) de moléculas ativas com potencial para novos fármacos, o objetivo desse estudo é avaliar a SAR desses três diterpenos (THD, HDD e ADD) como agentes anti-HIV-1-TR, identificando parâmetros importantes relacionados ao perfil biológico utilizando a modelagem molecular. Para isso, os parâmetros estereoeletrônicos e de toxicidade foram determinados usando os programas SPARTAN’10 e Osiris Property Explorer. A análise in silico revelou uma relação entre a atividade antiviral com o gap (ELUMO-EHOMO), no qual quanto maior o valor de gap, maior o perfil antiviral. Diferentemente, valores maiores de polarizabilidade e de momento de dipolo afetam negativamente esse perfil. Uma vez que o ADD apresenta a maior massa molecular (MM=366Da) e o menor perfil de atividade antiviral, o tamanho da molécula parece influenciar a interação do diterpeno com o sítio específico da TR. Os valores de cLogP e a avaliação das estruturas pela “regra dos cinco” de Lipinski sugerem uma boa disponibilidade oral, enquanto a toxicidade teórica dessas moléculas foi análoga aos dados experimentais prévios, com o THD com toxicidade menor que o HDD, ADD e a nevirapina. Neste trabalho ainda foi realizado o docking desses terpenos na TR utilizando como molde a estrutura cristalográfica do complexo da enzima selvagem com o 9-Cl-TIBO, um inibidor do tipo não-nucleosídeo (NNRTI). Os resultados obtidos no Autodock 4.2 foram avaliados considerando-se três características estruturais (arranjo espacial, similaridade eletrônica e ligações hidrogênio) e permitiu observar que o HDD se liga de forma similar ao TIBO, enquanto o ADD se assemelha à delavirdina, ambos NNRTIs. O docking do THD mostrou uma conformação análoga à DATA, um NNRTI de segunda geração. Foram observadas ligações de hidrogênio com a Lys101 e a Tyr188 da enzima viral. O docking do THD com os mutantes da HIV-1-TR revelou interações com o bolso hidrofóbico de ligação dos NNRTIs presentes nestas enzimas. Aparentemente as mutações têm pouca influência na conformação, posicionamento e interações do THD, com exceção do mutante Gly190Glu. Ainda assim, o THD consegue inibir este mutante, provavelmente pela interação com o Asp186 do sítio ativo. Seguindo um planejamento racional de fármacos utilizando os dados obtidos no ambiente in silico e tendo como base a estrutura do THD foi proposta uma nova molécula anti-HIV-1-TR do tipo NNRTI com a adição de um anel aromático na ligação dupla do THD, visando garantir interações π–π stacking com o Trp229, um resíduo altamente conservado tanto na enzima selvagem quanto nos mutantes da HIV-1-TR. Palavras Chaves: Produtos Naturais, Modelagem Molecular, Diterpenos de algas marinhas, HIV-1, Antivirais. XVI