Brasil

Dados do Trabalhos de Conclusão

UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE
Ciências e Biotecnologia (31003010079P0)
CARACTERIZAÇÃO DO PERFIL ANTITROMBÓTICO E TOXICOLÓGICO IN VITRO DE NOVOS DERIVADOS PIRAZOLO-PIRIDINA Orientadores: Drª Helena Carla Castro Drª Luiza Rosaria Sousa Dias NITERÓI
LEONARDO ALVES E SILVA
DISSERTAÇÃO
22/11/2013

Segundo a organização mundial de saúde, as doenças cardiovasculares representam a causa mais freqüente de morbidade e de mortalidade em todo o mundo atualmente. Entre as doenças mais importantes, destacam-se a aterotrombose e o tromboembolismo venoso, ambos relacionados ao processo de formação do trombo vascular, a trombose. Em geral, a formação do trombo provém de três fatores principais que caracterizam alterações da hemostasia normal incluindo a lesão da parede vascular, a estase venosa e a hipercoagulabilidade, conhecidos como a tríade de Virchow. O tratamento atual baseia-se no uso de fármacos antitrombóticos incluindo antiplaquetários (ex.: ácido acetil salicílico) e anticoagulantes (ex.: heparinas, dicumarínicos). Contudo, os medicamentos atuais utilizados na terapêutica das doenças trombóticas apresentam efeitos adversos como a trombocitopenia induzida, neutropenia, hemorragias, osteoporose, hipersensibilidade, necrose de pele e resistência. Assim, se faz necessária a busca por novos agentes antitrombóticos que apresentem eficácia semelhante ou superior aos fármacos atuais, porém com menos efeitos tóxicos ou adversos aos pacientes. O objetivo deste trabalho foi caracterizar os perfis antitrombótico e toxicológico in vitro de novos derivados pirazolo-piridina, a fim de identificar um possível protótipo a fármaco para o tratamento desses distúrbios. Os nossos resultados de avaliação antiplaquetária revelaram que dos derivados avaliados (RRSS05, RRSS08, RRSS10 e RRSS13), que possuem o radical metil na posição 6 do anel pirazolo-piridina, apresentam um perfil promissor para a inibição da via do ácido araquidônico (RRSS08 – IC50 = 1,39 μM) com melhor perfil que o fármaco atual de escolha, o ácido acetil salicílico (IC50 = 300 μM). Entretanto, este fato não pode ser observado para a série de derivados com radical trifluorometil na mesma posição, apontando esta substituição como deletéria para atividade antiplaquetária. O estudo de toxicidade teórica in sílico e in vitro sugerem que esses derivados apresentaram baixos níveis de toxicidade reforçando o perfil promissor para a continuação dos estudos in vitro e in vivo.

Hemostasia, Tromboembolia, Antitrombóticos, Derivados, Toxicologia.
According to the World Health Organization, cardiovascular diseases are the most frequent cause of morbidity and mortality throughout the world today. Among the most important diseases, stand out atherothrombosis and venous thromboembolism, both related to the process of vascular thrombus formation (thrombosis). Overall, thrombus formation comes from three main factors that characterize changes in normal haemostasis, which includes endothelial injury, venous stasis and hypercoagulability known as the Virchow's triad. The current treatment is based on the use of antithrombotics including antiplatelet drugs (e.g aspirin) and anticoagulants (e.g heparin, coumarins). However, current drugs used in the treatment of thrombotic disorders have adverse effects such as induced thrombocytopenia, neutropenia, bleeding, osteoporosis, hypersensitivity, necrosis of the skin and resistance. Thus, it is necessary to search for new antithrombotic agents that have efficacy similar to or higher than the current drugs, but with less toxicity or adverse effects to patients. The objective of this study was to characterize the antithrombotic and toxicological in vitro profiles of novel pyrazolo pyridines, to identify one feasible prototype drug for the treatment of thromboembolic disorders. Our results of the antiplatelet evaluation revealed that among the derivatives tested (RRSS05, RRSS08, RRSS10 and RRSS13), those with the methyl radical in position 6 of the ring pyrazolopyridine present a promising profile for inhibiting the arachidonic acid pathway (RRSS08 - IC50 = 1.39 mM). However, this cannot be observed for the series of derivatives with trifluoromethyl radical at the same position, pointing this substitution as deleterious for antiplatelet activity. The in silico and in vitro theoretical toxicity study suggest that these derivatives exhibit low levels of toxicity enhancing the profile promising for further studies in vitro and in vivo.
Hemostasis, Thromboembolism, Antithrombotic, Derivatives, Toxicology.
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PORTUGUES
UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE

Contexto

CIÊNCIAS E BIOTECNOLOGIA - INTERAÇÕES MOLECULARES, CELULARES E SISTÊMICAS
A IDENTIFICAÇÃO DE PROTÓTIPOS BIOATIVOS E MOLÉCULAS DE IMPORTÂNCIA EM SISTEMAS BIOLÓGICOS E BIOTECNOLÓGICOS
AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE BIOLÓGICA DE SUBSTÂNCIAS SINTÉTICAS E NATURAIS EXTRAÍDAS DE VENENOS E DE PLANTAS

Banca Examinadora

HELENA CARLA CASTRO CARDOSO DE ALMEIDA
Sim
Nome Categoria
GUTEMBERG GOMES ALVES Docente

Financiadores

Financiador - Programa Fomento Número de Meses
FUNDACAO CARLOS CHAGAS FILHO DE AMPARO A PESQUISA DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO-FAPERJ - Programa “Treinamento e Capacitação técnica – 2011” 24

Vínculo

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Não