Brasil

Dados do Trabalhos de Conclusão

UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE
Ciências e Biotecnologia (31003010079P0)
AVALIAÇÃO DA CAPACIDADE PREDITIVA DE CARCINOGENICIDADE E MUTAGENICIDADE DE MODELOS IN SILICO GRATUITOS PARA COMPOSTOS ORGÂNICOS VOLÁTEIS
LILIA RIBEIRO GUERRA
TESE
24/02/2016

Os métodos in silico têm sido usados ao longo de décadas para selecionar e otimizar tempo e recursos na descoberta de novos compostos com propriedades terapêuticas. Com o avanço da bioinformática e da biotecnologia, bem como do aumento e surgimento de novas exigências regulatórias, a aplicação de modelos in silico tem sido crescente para predição de risco toxicológico para a saúde humana e ambiental. Esse trabalho teve como objetivo avaliar a capacidade preditiva de três programas gratuitos de avaliação de toxicidade in silico, considerando os aspectos relacionados à carcinogenicidade e mutagenicidade de compostos orgânicos voláteis (VOC), bem como a aplicabilidade desses programas na avaliação de risco químico em exposição ocupacional. Foram analisadas 38 VOC que já são utilizados em atividades humanas, sendo selecionados para a análise os programas OSIRIS v.2.0, LAZAR e OECD QSAR Toolbox v.3.3.5. Os dados teóricos obtidos foram comparados com os de toxicidade disponíveis em bases de dados internacionais. Foram utilizadas matrizes de confusão para avaliar a sensibilidade, especificidade e acurácia dos modelos e construção da curva ROC (Receiver Operating Characteristics). Observou-se que a sensibilidade para a predição de carcinogenicidade foi igual para os três programas (100%), ainda que o OSIRIS v.2.0 tenha apresentado a menor espeficidade (20%), seguido do LAZAR (60%) e do OECD QSAR Toolbox 3.3.5 (80%). O OECD QSAR Toolbox foi o programa que apresentou a melhor acurácia (96%), seguido do LAZAR (91%) e do OSIRIS (83%). O desempenho de cada programa para a predição de mutagenicidade dos VOC foi menor do que para a predição de carcinogenicidade, onde a sensibilidade do LAZAR foi de apenas 29%, enquanto que a do OSIRIS e do OECD QSAR Toolbox foi de 100% e 88%, respectivamente. Por outro lado, em termos de especificidade, o LAZAR foi o programa que apresentou a melhor taxa (100%), seguido do OECD QSAR Toolbox v.3.3.5 (84%) e OSIRIS (37%). O OECD QSAR Toolbox v.3.3.5 foi o modelo que apresentou a melhor acurácia (86%) na predição de mutagenicidade, enquanto que a do OSIRIS v.2.0 e do LAZAR foi de 67%. A curva ROC mostrou que todos apresentaram um ótimo desempenho para a predição de carcinogenicidade, sendo o OECD QSAR Toolbox v.3.3.5 o que apresentou a melhor relação acurácia/sensibilidade. Em relação à mutagenicidade, os resultados variaram bastante, sendo o OECD QSAR Toolbox v.3.3.5 mais uma vez o programa com melhores indicadores, seguido do OSIRIS 2.0. A falta de exatidão na predição da toxicidade por métodos in silico pode ser atribuída à complexidade dos parâmetros previstos, à qualidade dos dados de bioensaios disponíveis, à falta de clareza dos algoritmos utilizados, limitações quanto às estruturas químicas na formação de training sets e aos mecanismos de toxicidade dos compostos que ainda não podem ser modelados. Apesar de acessíveis pela internet, os programas aqui analisados não devem ser utilizados como ferramentas isoladas na avaliação de toxicidade por usuários inexperientes, tendo em vista que estes métodos são altamente complexos e podem apresentar valores preditivos diferentes, impactando na avaliação e gestão de risco químico.

toxicologia computacional;métodos in silico;QSAR;carcinogenicidade;mutagenicidade.
The in silico methods have been used for decades to select and optimize time and resources on the discovery of novel compounds having therapeutic properties. With the advancement of bioinformatics and biotechnology, as well as the increase and emergence of new regulatory requirements, the application of models in silico has been growing for toxicological risk prediction to human and environmental health. This study aimed to evaluate the predictive capacity of three freeware programs for evaluating toxicity in silico, considering the aspects related to the carcinogenicity and mutagenicity of volatile organic compounds (VOC), as well as the applicability of these programs on chemical risk assessment for occupational exposure. Thirty eight VOCs were analyzed that are already used in human activities, were selected for analyzing the OSIRIS v.2.0, LAZAR and OECD QSAR Toolbox v.3.3.5 programs. The theoretical data were compared with the toxicity available in international databases. Confusion matrices were used to evaluate the sensitivity, specificity and accuracy of models and construction of the ROC curve (Receiver Operating Characteristics). It was observed that the sensitivity for prediction of carcinogenicity was equal for all three software (100%), although the OSIRIS v.2.0 has presented the lowest espeficidade (20%), followed by LAZAR (60%) and OECD QSAR Toolbox v.3.3.5 (80%). The OECD QSAR Toolbox v.3.3.5 is software that showed the best accuracy (96%), followed by LAZAR (91%) and OSIRIS v.2.0 (83%). The performance of each software for mutagenicity prediction of VOC was lower than for the prediction of carcinogenicity, where the sensitivity of LAZAR was only 28%, while that of Osiris and OECD QSAR Toolbox was 100% and 83% respectively. On the other hand, in terms of specificity, was LAZAR software that showed the best rate (94%), followed by OECD QSAR Toolbox v.3.3.5 (77%) and OSIRIS v.2.0 (35%). The OECD QSAR Toolbox was the model with the best accuracy (86%) in predicting mutagenicity, while the prediction of OSIRIS v.2.0 and LAZAR was 67%.The ROC curve showed that all had a great performance for the prediction of carcinogenicity, and the OECD QSAR Toolbox v.3.3.5 presented the best value accuracy/sensitivity. Regarding the mutagenicity, the results varied greatly, with the OECD QSAR Toolbox v.3.3.5 again the software best indicators, followed by OSIRIS v.2.0. The lack of accuracy in predicting toxicity methods in silico can be attributed to the complexity of the parameters, the quality of bioassay data available, the lack of clarity of the algorithms used, limitations on the chemical structures in the training of training sets and mechanisms toxicity of compounds that cannot be modeled. Although accessible by the Internet, the programs reviewed here should not be used as separate tools in the evaluation of toxicity for inexperienced users, considering that these methods are highly complex and may have different predictive values, impact assessment and chemical risk management.
computational toxicology;in silico methods;QSAR;carcinogenicity;mutagenicity.
01
263
PORTUGUES
UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE

Contexto

CIÊNCIAS E BIOTECNOLOGIA - INTERAÇÕES MOLECULARES, CELULARES E SISTÊMICAS
A IDENTIFICAÇÃO DE PROTÓTIPOS BIOATIVOS E MOLÉCULAS DE IMPORTÂNCIA EM SISTEMAS BIOLÓGICOS E BIOTECNOLÓGICOS
IDENTIFICAÇÃO DE ATIVIDADE BIOLOGICA E APLICAÇÃO DE MÉTODOS COMPUTACIONAIS NO ESTUDO DA RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE E DO PERFIL TOXICOLÓGICO TEÓRICO DE DERIVADOS

Banca Examinadora

HELENA CARLA CASTRO CARDOSO DE ALMEIDA
Sim
Nome Categoria
MAGALY GIRAO ALBUQUERQUE Participante Externo
IZABEL CHRISTINA NUNES DE PALMER PAIXAO Docente
GEORGIA CRISTINA TAVOLARO SOARES MONTEIRO Participante Externo
ALESSANDRA MENDONCA TELES DE SOUZA Participante Externo
EVELIZE FOLLY DAS CHAGAS Docente
OCTAVIO AUGUSTO FRANCA PRESGRAVE Participante Externo

Vínculo

Servidor Público
Instituição de Ensino e Pesquisa
Outros
Sim