Resumo:
Introdução
O câncer de mama constitui problema de saúde pública em todo o mundo, sendo esta
a neoplasia maligna mais comum da mulher. Aproximadamente 15 a 25% destes
tumores são classificados como HER2-positivos – um subgrupo que apresenta
comportamento biológico mais agressivo e pior prognóstico. O tratamento adjuvante
e neoadjuvante desses tumores com quimioterapia associada a inibidores da via
HER2 é eficaz em aumentar a chance de cura das pacientes, porém ainda não se sabe
qual é o melhor regime de tratamento para esta situação clínica em virtude da
dificuldade em estabelecer modelos matemáticos capazes de lidar com a grande
variedade de opções existentes. Esta tese teve por objetivo revisar a literatura acerca
do tema e conduzir uma metanálise em rede a fim de elaborar uma inferência mais
detalhada quanto às opções terapêuticas para esta situação clínica.
Métodos
Foi conduzida revisão sistemática da literatura a partir das principais bases de dados
(MEDLINE, EMBASE e Cochrane Central Register of Controlled trials) e dos anais
de congressos pertinentes ao tema. Detalhes da estratégia de busca encontram-se
descritos na sessão 9.2 desta tese. Foram incluídos todos os ECRs que compararam
quimioterapia associada a pelo menos um inibidor da via HER2 com quimioterapia
isolada ou qualquer outro regime de quimioterapia associada à terapia anti-HER2.
Dois revisores independentes revisaram a lista de títulos e extraíram os dados. Um
terceiro revisor contrapôs as listas e os dados, resolvendo casos de discrepâncias.
Medidas de efeito entre tratamentos foram sumarizadas em cada ECR como HR para
desfechos mensurados como “tempo-até-evento” – sobrevida global (SG) e sobrevida
livre de doença (SLD) – e como RR para eventos dicotômicos – resposta patológica
completa (RPC) e cardiotoxicidade. Foi conduzida metanálise em rede baseada no
modelo Bayesiano combinando evidência direta e indireta a fim de se estabelecer
medidas de efeito comparativas entre todos os braços de tratamentos incluídos nas
redes, apresentando as estimativas pontuais e os intervalos de credibilidade (IC) para
todas as comparações possíveis. A partir desses dados, os tratamentos foram
ranqueados para cada desfecho utilizando a área sob a curva de ranqueamento
cumulativo (SUCRA). Os estudos incluídos em cada rede diferiram entre si em
virtude da disponibilidade de desfechos. Inconsistências entre as evidências diretas e
indiretas foram avaliadas pelo método “split node” (em redes complexas) e pelo
método de Bucher (em redes simples).
Resultados
A revisão sistemática da literatura identificou 1553 referências únicas, das quais 70
foram incluídas na metanalise, totalizando 33 ECRs. A rede de SG incluiu 12 ECRs
(27.277 pacientes) e demonstrou que o duplo bloqueio da via HER2 com
trastuzumab e lapatinibe associado à quimioterapia é o melhor regime de tratamento
(HR 0.78; IC95% 0.61-0.99, quando comparado ao esquema padrão-ouro de
quimioterapia associada à trastuzumabe por 12 meses). A rede de SLD incluiu 14
ECRs (30.219 pacientes) e corroborou os achados descritos acima referentes à
eficácia do duplo-bloqueio, adicionando os promissores resultados da utilização
sequencial de 12 meses de neratinibe após quimioterapia e 12 meses de
trastuzumabe (esquema para o qual ainda não foram publicados resultados de SG).
Em relação à RPC, 17 ECRs foram incluídos, totalizando 4.383 pacientes. Aqui
também o duplo-bloqueio se mostrou superior aos demais esquemas. Taxano
associado à trastuzumabe com lapatinibe ou pertuzumabe foram superiores aos
demais esquemas e comparáveis entre si, com uma superioridade marginal, porém
não significativa, a favor do pertuzumabe (RR 1.10; IC 95% 0.70-1.60). Para todos
os desfechos que avaliaram a efetividade do tratamento, os regimes contendo
quimioterapia isolada ou com um inibidor da via HER2 que não o trastuzumabe
foram as piores opções. Já a cardiotoxicidade foi avaliada em uma rede composta por
21 ECR que em conjunto totalizaram 29.555 pacientes. O duplo bloqueio com
trastuzumabe e pertuzumabe se mostrou mais cardiotóxico, mas cabe a ressalva de
que quedas sintomáticas e irreversíveis da fração de ejeção constituem evento raro
neste cenário clínico (<1%).
Conclusões
Os achados desta tese vêm a corroborar o conceito do duplo-bloqueio da via HER2
como melhor opção terapêutica em termos de eficácia no tratamento de tumores
HER2 positivos e reiteram a associação de quimioterapia com trastuzumabe como
pedra angular deste tratamento. Evidência de benefício em termos de ganho de
sobrevida global foi identificada com uma destas estratégias (quimioterapia
associada à trastuzumabe e lapatinibe). Outras alternativas de duplo-bloqueio – tais
como quimioterapia associada à trastuzumabe com pertuzumabe ou com neratinibe
sequencial – se mostraram promissoras em relação aos outros desfechos de eficácia
avaliados nesta tese (SLD e RPC), mas seus resultados de sobrevida global ainda são
esperados para uma melhor caracterização da rede. O uso concomitante do
trastuzumabe com o pertuzumabe aumenta a cardiotoxicidade, mas este agravo é de
pequena magnitude clínica. Já a associação com lapatinibe é bastante segura do ponto de vista cardiológico, mas aumenta a incidência de diarreia (desfecho este não
avaliado nesta tese em virtude da heterogeneidade dos reportes).
Abstract:
Introduction
Breast cancer is the most common malignancy among women worldwide. Roughly
15 to 25% of breast cancers are classified as HER2-positive, a subgroup of tumors
with a more aggressive clinical phenotype and worse prognosis due to unregulated
cell growth and abnormal survival mediated by the overexpression of the HER2
protein. Treating these tumors in the adjuvant and neoadjuvant settings with
chemotherapy and anti-HER2 targeted therapy is efficacious with positive impact in
overall survival (OS). However, the best regimen to treat these patients has not yet
been defined due to the lack of meta-analysis usign appropriate mathematical models
capable of dealing with the variety of trials and treatment options that are seen in this
scenario. The present theses aims to review the literature on this issue and carry out a
network meta-analysis in order to provide more detailed inference on this topic.
Methods
MEDLINE, EMBASE and Cochrane Central Register of Controlled Trials as well as
the main congress proceedings on this theme were searched in a systematic review.
Details regarding the search strategy can be found at the 9.2 section of this theses.
All phase II or III randomized controlled trials (RCTs) that compared chemotherapy
plus any anti-HER2 therapy with chemotherapy alone or any other different
combination of chemotherapy and anti-HER2 therapy in the adjuvant or neoadjuvant
settings were included. Two independent reviewers examined the lists of trials and
extracted data. A third reviewer adjudicated cases of discordance between the first
two reviewers. Time-to-event outcomes, such as overall survival (OS) and diseasefree
survival (DFS), were pooled as hazard ratios, while relative risks were used to
17
pool effect sizes for complete pathological response (CPR) and cardiotoxicity. The
Bayesian framework was used to conduct this network meta-analysis in order to
combine direct and indirect evidence. Due to different availability of outcomes
among the included studies, distinct networks were built for each outcome. Results
were summarized as point estimates and their 95% credibility intervals (CI).
Treatments were ranked for each outcome using the area under the cumulative
ranking curve (SUCRA). This analysis yields a probability interval for each arm
indicating the likelihood of a given schedule being the best. In order to check for
inconsistencies between direct and indirect evidence within a closed loop, we used
the “split node method” (for complex networks) or the Bucher method (for simple
networks).
Results
Systemic review of the literature retrieved 1.553 unique references, of which 70 were
included accounting for 33 RCTs. The OS network included 12 RCTs (27,277
patients) and showed that the dual blockage of the HER2 pathway with trastuzumab
plus lapatinib associated with chemotherapy is the best schedule for this outcome
(HR 0.78; 95%CI 0.61-0.99, when compared to the gold-standard regimen of
chemotherapy associated with trastuzumab for 12 months). DFS network was
composed by 14 RCTs (30,219 patients) and reinforced the previous findings
regarding the efficacy of the dual blockage. However, it added the promise results of
12 months of neratinib sequential to chemotherapy plus 12 months of trastuzumab
(OS results for this study have not yet been published). Probability of achieving CPR
was evaluated based on 17 RCTs (4,383 patients). The dual blockage also proved to
be superior for this outcome. Taxane associated with trastuzumab and lapatinib or
pertuzumab were better than the other regimens and showed comparable efficacy
between them, with marginal, though not significant, superiority in favor of
pertuzumab (RR 1.10; 95%CI 0.70-1.60). In all the networks that evaluated efficacy,
regimens containing only chemotherapy with no anti-HER2 therapy or with any
other anti-HER2 therapy other than trastuzumab were the worst options.
Cardiotoxicity was assessed in a network with 21 RCTs (29,555 patients). This
analysis showed that the dual blockage with trastuzumab and pertuzumab had more
cardiotoxicity events, but it is important to state that irreversible symptomatic CHF is
a rare event in this clinical scenario (<1%).
Conclusion
The findings of these networks endorses the concepts that the dual blockage of the
HER2 pathway is the best therapeutic option in terms of efficacy for HER2-positive
breast cancer and that trastuzumab plus chemotherapy is the backbone of this
treatment. It was identified beneffit in terms of OS with one of these schedules
(chemotherapy associated with trastuzumab and lapatinib). Other alternatives of dual
blockage, such as chemotherapy associated with trastuzumab and pertuzumab or
sequential neratinib, are promising alternatives considering their results on DFS and
CPR, but their results on OS are still waited. Concomitant use of trastuzumab and
pertuzumab increases cardiotoxicity. However, it must be emphasized that clinical
meaningfull outcomes such as permanent symptomatic CHF are very uncomon. On
the other hand, the simultaneous use of lapatinib is safe from the cardiological point
of view, but it increases the incidence of diarrhea (an outcome that was not evaluated
in this theses due to high heterogeneity on the reports)