Brasil

Dados do Trabalhos de Conclusão

UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE
Ciências e Biotecnologia (31003010079P0)
Estudo de marcadores de proliferação, reparo, metilação e polimorfismo no gene MTHFR em pacientes com glioma maligno recidivo
IGOR DIOMARA PETRONE SOARES
TESE
13/08/2015

Gliomas são tumores primários do sistema nervoso central com grande heterogeneidade decorrente de mutações em oncogenes e genes supressores de tumor. Glioblastoma multiforme (GBM) é o tumor cerebral primário com maior grau de malignidade. A intensa proliferação celular resultante do acúmulo de alterações genéticas deletérias, a intensa angiogênese e a ausência de apoptose, estão entre os processos biológicos que conferem o comportamento agressivo, baixa sobrevida e resistência ao tratamento quimioterápico. Este trabalho teve como objetivo avaliar marcadores de proliferação, reparo, metilação, e o polimorfismo no gene MTHFR em pacientes com GBM recidivo. O estudo incluiu 122 pacientes com GBM em estágio terminal participando do Estudo Fase I/II do tratamento com o monoterpeno álcool perílico para análise do polimorfismo 677 C>T do gene MTHFR do metabolismo do folato, e status de metilação global no DNA genômico obtido de células sanguíneas. Biópsias (n=35) da lesão tumoral foram coradas com hematoxilina-eosina e por imunohistoquímica para proteínas de proliferação celular (ki-67), supressão tumoral (p53, p21, PTEN) e reparo de DNA (MLH1, MSH6, MGMT). Para estudo caso-controle foram incluídas amostras de DNA genômico obtida de sangue periférico (n=100) e saliva (n=196). Análise histológica evidenciou as alterações características da lesão de astrocitoma IV: necrose, hipercelularidade e atipia celular, pleomorfismo nuclear, intensa proliferação vascular (angiogênese) com pseudopaliçadas. Também foi observada imunomarcação consistente para ki67, mas variável para proteínas supressoras tumorais p53 (58,69%), p21 (12,23%);PTEN (4,6%) e para proteínas de reparo de DNA e resistência a droga alquilante MLH1 (22%), MSH6 (31,8%), MGMT (22,2%). Os pacientes apresentaram hipometilação global no DNA extraído do sangue periférico. A frequência de heterozigotos para o polimorfismo 677C>T do gene MTHFR foi maior no grupo GBM indicando sua possível influência no processo de gliomagenese e com a hipometilação global. Nenhum dos marcadores utilizados relacionou com a sobrevida do paciente em tratamento com o monoterpeno POH.

Glioma; Imunohistoquímica; Folato; Metabolismo; Polimorfismo; Metilação do DNA
Gliomas are primary tumours of the central nervous system with high heterogeneity resulting from mutations in oncogenes and tumor suppressor genes. Glioblastoma multiforme (GBM) is the primary brain tumor with higher degree of malignancy. Intense cellular proliferation resulting from the accumulation of deleterious genetic changes, intense angiogenesis and apoptosis are among the biological processes which give the aggressive behavior, low survival and resistance to chemotherapy treatment, This work aimed to evaluate markers of proliferation, repair, methylation, and MTHFR gene polymorphism in patients with recurrent GBM. The study included 122 patients with GBM in terminal stage enrolled in the phase I/II trial of treatment with the monoterpene perillyl alcohol for analysis of the polymorphism 677 C >T MTHFR gene of folate metabolism, and global methylation status in genomic DNA obtained from blood leukocytes. Biopsies (n = 35) of the tumoral lesion were stained with hematoxylin-eosin and immunohistochemical for proteins of cell proliferation (ki-67), tumor suppression (p53, p21, PTEN) and DNA repair (MLH1, MSH6, MGMT). For case-control study it was included genomic DNA samples from peripheral blood (n = 100) and saliva (n = 196). Histological analysis of the lesion showed pathologic features that distinguish the most malignant infiltrative astrocytoma (GBM IV). Glioma lesion had necrosis, cellular pleomorphism, nuclear atypia, intense vascular proliferation (angiogenesis) with paseudopalisades. Moreover it was also observed consistent immunolabeling for ki67 but variable for tumor suppressor proteins p53 (58.69%), p21 (12,23%); PTEN (4,6%), for DNA repair and drug resistance MLH1 (22%), MSH6 (31,8%) and MGMT (22,2%). Genomic DNA from blood had hypomethylation. GBM patients also had increased frequency of heterozygous MTHFR 677C > T polymorphisms thus indicating a possible influence on the process of gliomagenesis and with genomic DNA hypomethylation. None of the markers showed a strict influence on overall survival of GBM patient under POH treatment.
Glioma; Immunohistochemistry; Folate; Metabolism; Polymorphism; DNA Methylation
01
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PORTUGUES
UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE

Contexto

CIÊNCIAS E BIOTECNOLOGIA - INTERAÇÕES MOLECULARES, CELULARES E SISTÊMICAS
A IDENTIFICAÇÃO DE PROTÓTIPOS BIOATIVOS E MOLÉCULAS DE IMPORTÂNCIA EM SISTEMAS BIOLÓGICOS E BIOTECNOLÓGICOS
ESTUDO DE MARCADORES BIOLÓGICOS DA NEUROINFLAMAÇÃO E DE ALTERAÇÕES MOLECULARES ASSOCIADOS COM A PROGRESSÃO CLÍNICA DOS GLIOMAS E COM O EFEITO DO ÁLCOOL PERÍLICO

Banca Examinadora

THEREZA FONSECA QUIRICO DOS SANTOS
Não
Nome Categoria
MARCELO AGUIAR COSTA LIMA Participante Externo
GERALDO RENATO DE PAULA Participante Externo
LUCIANNE FRAGEL MADEIRA Docente
ALEXANDER SIBAJEV Participante Externo
MARCIA RODRIGUES AMORIM DOS SANTOS Participante Externo
FABIO AGUIAR ALVES Participante Externo
LIDIA MARIA DA FONTE DE AMORIM Docente
CLOVIS ORLANDO PEREIRA DA FONSECA Participante Externo

Financiadores

Financiador - Programa Fomento Número de Meses
FUND COORD DE APERFEICOAMENTO DE PESSOAL DE NIVEL SUP - Professor Visitante 24
FUNDACAO EUCLIDES DA CUNHA DE APOIO INSTITUCIONAL A UFF - Financiamento de Projeto de Pesquisa 18

Vínculo

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Não