A esquizofrenia é uma doença crônica, com grande impacto na vida do
indivíduo e de seus familiares. Sua origem está relacionada a uma complexa interação
entre fatores genéticos e ambientais ao longo do desenvolvimento cerebral. Apesar dos
avanços nas pesquisas, ainda não existem marcadores biológicos que confirmem o
diagnóstico, indiquem o prognóstico, ou auxiliem na escolha terapêutica. Alterações no
sistema imunológico e nos processos de oxidação tem sido consistentemente
associadas à esquizofrenia e indicadores desses processos surgem como promissores
biomarcadores. No entanto, a literatura atual ainda é bastante heterogênea, e o papel
de fatores como o uso de medicação ou a variabilidade fenotípica da esquizofrenia,
permanecem como desafios científicos a serem transpostos. Nesta tese são
apresentados sete estudos que investigam biomarcadores relacionados à inflamação e
ao estresse oxidativo em diferentes aspectos da doença.
OBJETIVOS: Investigar os transtornos psicóticos de maneira longitudinal, multifásica e
multimodal, levando em consideração a heterogeneidade clínica presente. Para tanto,
foi explorado o perfil de biomarcadores imunológicos e oxidativos, através da avaliação
de diferentes subgrupos da doença (primeiro episódio, virgens de tratamento, presença
de depressão, pré e pós tratamento, presença de refratariedade ao tratamento).
Também foram avaliadas as relações entre biomarcadores inflamatórios, oxidativos e
genéticos.
MÉTODOS: Foram recrutados pacientes no primeiro episódio psicótico (PEP), virgens
de tratamento, sendo acompanhados por período médio de 8 semanas, antes e depois
do uso de risperidona. Também foram avaliados pacientes em estágios mais
avançados, portadores de esquizofrenia, com mais de 1 ano de doença. Os pacientes
receberam diagnóstico através da SCID, com avaliação psicopatológica através da
PANSS e CDSS.
RESULTADOS: Pacientes no PEP apresentam aumento dos níveis de interleucina (IL)-
6, IL-10 e fator de necrose tumoral (TNF)-alfa quando comparados com controles
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saudáveis. Também apresentam aumento do potencial reativo antioxidante total (TRAP)
e diminuição da atividade da paraoxonase (PON) 1. Aqueles no PEP com depressão
apresentaram níveis mais altos de IL-4 e TNF-alfa em relação àqueles sem depressão,
além de aumento da expressão da COMT e diminuição da expressão de NDEL1. Após
o tratamento com risperidona, as três citocinas alteradas e, adicionalmente, IL-4
reduziram significativamente, além de diminuição dos níveis de hidroperóxidos de
lipídios (LOOH) e aumento da atividade da PON1. A seguir, foi demonstrado que a
combinação dos cinco biomarcadores (sTNF-R1, sTNF-R2, CCL11, IP-10, IL-4) podem
prever o diagnóstico de esquizofrenia com uma sensibilidade de 70,0% e uma
especificidade de 89,4%. Os pacientes refratários apresentaram perfil inflamatório
distinto, com aumento nos níveis aumentados de sTNF-R1, sTNF-R2 e MCP-1. Por fim,
níveis aumentados de IL-6 foi associado com expressão de AKT1 e DROSHA reduzida,
enquanto aumento da IL-10 está associado com aumento da expressão de NDEL1,
DISC1 e MBP. IL-6 também aumentou significativamente a expressão de AKT1,
DICER1, DROSHA e COMT induzida por risperidona.
CONCLUSÃO: Foi demonstrado que uma disfunção no sistema imunológico e no
equilíbrio oxidativo já está presente desde o início da esquizofrenia, precedendo o uso
de antipsicóticos. Além disso, foi apontado que a risperidona apresenta efeitos antiinflamatórios
e antioxidantes. Características como a depressão e a refratariedade ao
tratamento também apresentam um perfil imunológico específico. Por fim, foi proposto
que as citocinas inflamatórias tem um importante papel na regulação de processos
oxidativos e de expressão gênica. Utilizando uma abordagem inovadora e buscando
convergência entre diferentes metodologias, os resultados obtidos geraram novas
perspectivas na compreensão dos mecanismos fisiopatológicos associados à
neurobiologia da esquizofrenia.