Dados do Trabalhos de Conclusão

UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO
NEUROLOGIA - NEUROCIÊNCIAS (33009015017P4)
FARMACOGENÉTICA DOS MODULADORES DO METABOLISMO CEREBROVASCULAR NA SÍNDROME DEMENCIAL DA DOENÇA DE ALZHEIMER
FABRICIO FERREIRA DE OLIVEIRA
TESE
31/10/2014

Objetivo: Investigação de fatores de risco para o declínio cognitivo e funcional de pacientes portadores da síndrome demencial da doença de Alzheimer, assim como análise farmacogenética de inibidores da enzima conversora da angiotensina com e sem penetração no sistema nervoso central, bloqueadores dos receptores de angiotensina e estatinas lipofílicas. Métodos: Comparação da evolução neuropsiquiátrica e funcional de pacientes portadores da síndrome demencial da doença de Alzheimer ao longo de um ano, levando-se em consideração escolaridade, idade de início da síndrome demencial, índice de massa corporal, risco coronariano, gênero, tratamento medicamentoso e haplótipos APOE, bem como genótipos e haplótipos de ACE, CETP, LDLR, e do íntron 2 do gene do LXR-β. Resultados: Para um total de 193 pacientes, observou-se que houve significativo declínio cognitivo e funcional ao longo de um ano, sem impacto na sobrecarga dos cuidadores. Entretanto, variações na funcionalidade básica nem sempre acompanharam variações nos escores cognitivos. Para todos os pacientes, idade de início da síndrome demencial foi o principal fator acelerador do declínio cognitivo e funcional, enquanto o risco coronariano foi inversamente proporcional à velocidade do declínio cognitivo exclusivamente para portadores de haplótipos APOE4+. Escolaridade foi protetora contra o declínio cognitivo de mulheres e portadores de haplótipos APOE4+, enquanto maior índice de massa corporal foi protetor contra o declínio cognitivo de homens. Genótipos de CETP e LDLR tradicionalmente associados com maior risco da síndrome demencial da doença de Alzheimer estiveram associados com início mais tardio da síndrome demencial. Portadores do haplótipo APOE-ε4/ε4 apresentaram início mais precoce da síndrome demencial, além de piora mais rápida dos escores do CDR sum-of-boxes com o uso de estatinas lipofílicas, e vice-versa. Em geral, pacientes com tendência geneticamente mediada a pior evolução cognitiva e funcional foram os que mais se beneficiaram do uso de estatinas lipofílicas, e vice-versa. Para todos os pacientes, as estatinas lipofílicas foram benéficas na redução do declínio na funcionalidade básica, enquanto inibidores da enzima conversora da angiotensina reduziram em 50% o declínio nos escores do Mini-Exame do Estado Mental. Inibidores da enzima conversora da angiotensina melhoraram a funcionalidade instrumental de portadores do haplótipo APOE-ε4/ε4. Bloqueadores dos receptores de angiotensina produziram efeito geneticamente mediado no sentido de causar piora cognitiva e funcional mais rápida. Inibidores da enzima conversora da angiotensina em geral foram mais benéficos do que os inibidores da enzima conversora da angiotensina com penetração no sistema nervoso central. Conclusões: Conclui-se que os inibidores da enzima conversora da angiotensina são agentes modificadores da doença de Alzheimer, enquanto os efeitos das estatinas lipofílicas dependem de genótipos específicos para causar melhora ou piora mais rápidas da cognição e da funcionalidade, e bloqueadores dos receptores de angiotensina podem piorar o declínio cognitivo e funcional.

Doença de Alzheimer; Demência; Transtornos Cerebrovasculares; Doenças Neurodegenerativas; Fatores de Risco; Farmacogenética; Genética
Objective: The aim of this study consisted on the investigation of risk factors for cognitive and functional decline of patients with Alzheimer’s disease dementia, as well as on the pharmacogenetic analysis of centrally and peripherally acting angiotensinconverting enzyme inhibitors, angiotensin receptor blockers and lipophilic statins, taking into account APOE haplotypes in addition to genotypes and haplotypes of ACE, CETP, LDLR, and the LXR-β gene (intron 2). Methods: Comparative analysis of neuropsychiatric and functional evolution of patients with the diagnosis of Alzheimer’s disease dementia throughout one year, taking into account schooling, age at onset of dementia, body mass index, coronary heart disease risk, gender, pharmacological treatment and APOE haplotypes, as well as genotypes and haplotypes of ACE, CETP, LDLR, and of the intron 2 of the LXR-β gene. Results: For a total of 193 patients, there was significant decline in cognition and functionality throughout one year, with no impact over caregiver distress. Nevertheless, levels of independence in activities of daily living did not necessarily follow variations in cognitive scores. For all patients, age at onset of dementia was the most important risk factor for faster cognitive and functional decline, while late life coronary heart disease risk was inversely related with cognitive decline only for carriers of APOE4+ haplotypes. Schooling was protective against cognitive decline only for women and carriers of APOE4+ haplotypes, while higher body mass index in late life was protective against cognitive decline only for men. Genotypes of CETP and LDLR that had traditionally been associated with higher risk of Alzheimer’s disease dementia were associated with later onset of the dementia syndrome. Carriers of the APOE-ε4/ε4 haplotype had earlier onset of dementia, besides faster worsening of CDR sum-of-boxes scores when they used lipophilic statins, and vice-versa. In general, patients with genetic propensity for faster cognitive and functional decline had maximum benefits when they used lipophilic statins, and vice-versa. For all patients, lipophilic statins slowed the worsening of independence in activities of daily living, while angiotensin-converting enzyme inhibitors caused a 50% reduction in Mini-Mental State Examination score change. Angiotensin-converting enzyme inhibitors improved the instrumental functionality of carriers of the APOE-ε4/ε4 haplotype. Angiotensin receptor blockers had genetically mediated effects that led to faster cognitive and functional decline. Angiotensin-converting enzyme inhibitors as a whole had more benefits than centrally-acting angiotensin-converting enzyme inhibitors only. Conclusions: Angiotensin-converting enzyme inhibitors seem to have Alzheimer’s disease modifying properties, while the effects of lipophilic statins seem to depend on specific genotypes for improvement or worsening of cognition and functionality, and angiotensin receptor blockers may worsen cognitive and functional decline.
Alzheimer Disease; Dementia; Cerebrovascular Disorders; Neurodegenerative Diseases; Risk Factors; Pharmacogenetics; Genetics
1
400
PORTUGUES
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO
O trabalho não possui divulgação autorizada

Contexto

NEUROLOGIA
DISTÚRBIOS COGNITIVOS NAS AFECÇÕES NEUROLÓGICAS
TRATAMENTO DA DEMÊNCIA GRAVE

Banca Examinadora

PAULO HENRIQUE FERREIRA BERTOLUCCI
Sim
Nome Categoria
CAROLINA DE OLIVEIRA GIGEK Participante Externo
RODRIGO RIZEK SCHULTZ Participante Externo
MARCIA LORENA FAGUNDES CHAVES Participante Externo
SPENCER LUIZ MARQUES PAYAO Participante Externo

Financiadores

Financiador - Programa Fomento Número de Meses
FUND COORD DE APERFEICOAMENTO DE PESSOAL DE NIVEL SUP - Programa de Demanda Social 48

Vínculo

Colaborador
Empresa Privada
Ensino e Pesquisa
Sim