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Dados do Trabalhos de Conclusão

UNIVERSIDADE FEDERAL DO ABC
CIÊNCIA E TECNOLOGIA (33144010003P0)
Aplicação de estratégias in silico para o desenvolvimento de ligantes com afinidade pelo receptor PPARδ
VINICIUS GONCALVES MALTAROLLO
TESE
13/09/2013

Diabetes mellitus tipo 2 e síndrome metabólica são duas doenças metabólicas relacionadas ao distúrbio do metabolismo dos carboidratos e lipídeos. Os receptores PPAR (receptores ativados por ativadores de peroxissomas) são uma família de receptores nucleares responsáveis pela transcrição de genes que regulam o metabolismo energético e outras funções celulares, como diferenciação de tecido adiposo, dentre outras. Entretanto, substâncias que ativam os receptores PPAR estão relacionadas ao tratamento de doenças metabólicas. Neste trabalho foram construídos modelos de QSAR 2D e 3D para fornecer indícios físico-químicos sobre os fragmentos/grupos moleculares importantes para a ativação do receptor PPARδ, assim como informações sobre os campos de interação moleculares de natureza eletrostáticas, estereoquímicas e hidrofóbicas. Os modelos de HQSAR, CoMFA e CoMSIA construídos apresentaram significativos valores de validação interna (0,660, 0,821 e 0,712, respectivamente) e externa (0,732, 0,802 e 0,791, respectivamente). Também foi empregado um protocolo de triagem virtual baseado na estrutura do receptor utilizando o método de acoplamento molecular para identificar novos ligantes de PPARδ. Dos 5 ligantes identificados pela técnica de triagem virtual, 4 apresentaram atividade biológica sobre os receptores PPAR, indicando que o protocolo empregado foi apropriado para o problema em questão. O valor de atividade biológica do composto pan-agonista mais ativo foi de 134,2, 324 e 18,11 µM para PPARδ, α e ƴ, respectivamente, e o composto PPARƴ agonista apresentou um valor de EC50 igual a 190,8 µM.

PPAR, HQSAR, CoMFA, CoMSIA, Triagem Virtual, Descoberta de substância bioativas.
Type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome are two diseases related to disorders in carbohydrate and lipid metabolism. PPAR (peroxisome-proliferator activated receptors) is a family of nuclear receptors that regulate the energetic metabolism and other cellular functions, such as adipose tissue differentiation and others. However, substances that activate the PPAR receptors are related to the treatment of metabolic disorders. Nowadays, there are several PPAR and PPAR agonists, but these substances provide several side effects. Due to the absence of PPAR agonists in the market, there is a demand for new bioactive ligands that activate this isoform. In this study, 2D and 3D QSAR models were constructed aiming to obtain physicochemical evidences of molecular fragments and electrostatic, steric and hydrophobic molecular interaction fields responsible for the PPAR activation. The HQSAR, CoMFA and CoMSIA constructed models presented significant values of internal (0.660, 0.821 and 0.712, respectively) and external validation (0.732, 0.802 e 0.791, respectively). A structure-based virtual screening was also carried out in order to identify new PPAR ligands. Five PPAR ligands were identified from virtual screening and biological assays; four of them showed good experimental biological activity indicating that the applied virtual screening protocol was suitable for the identification of new PPAR ligands. The biological activity values of the most active pan agonist compound were equal to 134.2, 324 e 18.11 M for PPAR,  e , respectively, and the PPAR agonist showed an EC50 value equals to 190.8 M.
PPAR, HQSAR, CoMFA, CoMSIA, Structure-based virtual screening, Drug discovery
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PORTUGUES
UNIVERSIDADE FEDERAL DO ABC
O trabalho possui divulgação autorizada
CTQ-2013 - Vinicius Gonçalves MAltarollo.pdf

Contexto

QUÍMICA
-
-

Banca Examinadora

KATHIA MARIA HONORIO
DOCENTE - PERMANENTE
Sim
Nome Categoria
ANTONIO SERGIO KIMUS BRAZ Participante Externo
PAULA HOMEM DE MELLO Docente - PERMANENTE
MARCELO SANTOS CASTILHO Participante Externo
TEODORICO DE CASTRO RAMALHO Participante Externo

Financiadores

Financiador - Programa Fomento Número de Meses
UNIVERSIDADE FEDERAL DO ABC - Pró reitoria de Pós Graduação 24
FUNDACAO DE AMPARO A PESQUISA DO ESTADO DE SAO PAULO - Bolsa de Doutorado 18

Vínculo

-
-
-
Não
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