A doença hepática gordurosa associada ao metabolismo (DHGAM), uma condição caracterizada pelo acúmulo de lipídeos no fígado, pode progredir e levar a complicações como cirrose, insuficiência hepática, hepatocarcinoma celular e problemas cardiovasculares. Dentre os fatores de risco para a enfermidade, a obesidade e a dislipidemia são identificadas como fatores de risco independentes, podendo ainda atuar de maneira sinérgica para o desenvolvimento ou severidade da doença quando associadas ao tabagismo ou à hipertensão arterial sistêmica. Embora a DHGAM acometa um quarto da população mundial, não há terapia medicamentosa aprovada para a enfermidade e, mesmo que novos tratamentos estejam em estudo, as taxas de resposta terapêutica são modestas. De encontro com esta necessidade de desenvolvimento de fármacos, é inegável que as plantas medicinais são importantes fontes para a descoberta de novos componentes bioativos para a formulação de medicamentos. Neste contexto, destaca-se a Croton urucurana, árvore cujas folhas, cascas do tronco e seiva são amplamente utilizadas popularmente para tratar doenças cardiovasculares, úlceras gástricas, diarreia e distúrbios hepáticos. No entanto, a eficácia desta espécie medicinal contra doenças hepáticas ainda não foi investigada farmacologicamente. Assim, esta pesquisa investigou os efeitos da fração solúvel em etanol das folhas da C. urucurana em um modelo animal de DHGAM associada à hipertensão, tabagismo e dislipidemia. Para tanto, ratos espontaneamente hipertensos receberam dieta enriquecida com 0,5% de colesterol e foram expostos à fumaça de cigarro (9 cigarros por dia, 5 dias por semana), por 10 semanas. Nas últimas 5 semanas, os animais (n = 8) foram tratados por via oral (gavagem) com veículo (água filtrada; grupo controle negativo), extrato de C. urucurana (30, 100 e 300 mg/kg) e sinvastatina (2,5 mg/kg) + enalapril (15 mg/kg). Um grupo de ratos Wistar normotensos não exposto aos fatores de risco e tratados com veículo também foi avaliado (grupo basal, n = 8). Ao término do tratamento, o sangue foi coletado para análise dos níveis de colesterol, triglicerídeos, alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST). O fígado foi coletado para análise histopatológica. Os níveis de colesterol e triglicerídeos também foram avaliados no fígado e nas fezes. O modelo de estudo induziu DHGAM, aumentou os níveis plasmáticos de AST e ALT, aumentou os níveis plasmáticos, hepáticos e fecais de colesterol e triglicerídeos, induziu estresse oxidativo e alterações celulares hepáticas no grupo controle negativo. O tratamento com o extrato de C. urucurana (300 mg/kg) e sinvastatina + enalapril diminuiu os níveis plasmáticos e hepáticos de colesterol e triglicerídeos e, em contraste com o tratamento com sinvastatina + enalapril, o tratamento com a dose mais alta de C. urucurana reverteu as alterações celulares hepáticas e reduziu efetivamente os níveis de AST e ALT. Conclui-se que a C. urucurana exerce importantes efeitos hepatoprotetores pré-clínicos e pode ser útil para o tratamento de pacientes com doença hepática gordurosa associada ao metabolismo.