A palavra câncer é utilizada para designar um conjunto de mais de 200 doenças
diferentes que têm, em comum, o crescimento desordenado de células anormais que invadem
tecidos e órgãos, e é considerada pela Organização Mundial da Saúde um dos maiores
problemas de saúde enfrentados pela humanidade neste século. As deubiquitinases (cisteíno
proteases) encontram-se hoje como possíveis alvos terapêuticos no tratamento contra o
câncer. Estas enzimas são responsáveis pela regulação de diversos processos celulares, dentre
estes, o processo de multiplicação celular. Deste modo, o presente trabalho propõe o
planejamento e a síntese de moléculas capazes de modular a ação destas enzimas, com a
finalidade de impedir a proliferação de células tumorais. As moléculas aqui descritas são da
classe das imidazolonas e foram planejadas a partir da classe das tirfostinas, que são
comprovadamente ativas sobre linhagens celulares de leucemia mielóide crônica. Portanto,
este trabalho tem por objetivo sintetizar as imidazolonas planejadas como inibidoras de
deubiquitinases e avaliar farmacologicamente a atividade biológica desta classe frente a
diferentes linhagens de células leucêmicas. Foram sintetizadas 3 séries de imidazolonas,
estruturalmente relacionadas, para estudos de SAR através da reação de Erlenmeyer, seguida
de reação com anilina e benzilamina em meio de piridina, e ácido acético, que se demonstrou
essencial para esta síntese. Foi observada a formação de mistura diastereoisomérica para
alguns produtos sintetizados, sendo que suas proporções isoméricas foram determinadas
através da análise de espectros de RMN
1
H, variando entre 85-100% para o isômero Z, que foi
caracterizado por experimento de RMN de
13
C acoplado a hidrogênio a longa distância.
Algumas imidazolonas foram selecionadas para avaliação de atividade antitumoral através de
ensaio colorimétrico de MTT. A eficácia dos produtos avaliados foi determinada através da
observação dos valores de viabilidade celular na maior concentração testada, de 50µM, em
culturas de células leucêmicas de duas linhagens diferentes, a K562 e Lucena-1. A viabilidade
destas células variou entre 61,4-6,1%. As potências foram determinadas e os resultados
variaram entre 57,8-20,4µM. Os produtos com os melhores resultados de atividade
antitumoral foram 39he 41aque apresentaram viabilidade celular de 16,7% e 19,7% para a
K562, respectivamente, e 6,1% e 13,7% para a Lucena-1. Estes apresentaram CE50
de 20,4µM
para o produto 39he 24,1µM para o produto 41a, frente à K562, e 22,7µM para o produto
39he 25µM pra o produto 41a, frente à Lucena-1. Observou-se que os resultados de atividade
antitumoral para as duas linhagens celulares foi similar tanto em potência quanto em eficácia
máxima, fato que não era esperado, já que a linhagem Lucena-1 apresenta fator de resistência
a múltiplas drogas. Deste modo, os resultados obtidos tornam as séries das imidazolonas
propostas neste trabalho interessantes como novos compostos protótipos para o tratamento da
leucemia. Os resultados obtidos corroboram o planejamento deste trabalho, pois até o
momento, as imidazolonas avaliadas possuem maior atividade antitumoral se comparada a
protótipos que inspiraram o planejamento das mesmas.