O câncer configura uma das maiores causas de mortalidade no mundo, sendo uma doença multifatorial e complexa, caracterizada por modificações genômicas e epigenômicas capazes de alterar a expressão gênica e o comportamento celular. Avanços no entendimento do câncer cresceram exponencialmente com o advento de consórcios mundiais como o Atlas Genômico do Cancer (TCGA), que disponibilizou enorme quantidade de dados biológicos publicamente acessíveis, entre eles, dados de metilação do genoma inteiro (metiloma). Estudos do metiloma de câncer colorretal permitiu a descoberta de um subtipo tumoral denominado Fenótipo Metilador de Ilhas CpG (CpG Island Methylator Phenotype-CIMP). Tumores CIMP apresentam vasta hipermetilação de ilhas CpG em regiões promotoras, geralmente relacionadas ao silenciamento gênico de supressores tumorais, contribuindo assim para a tumorigênese. CIMP foi descrito em inúmeros tumores. Desde a sua descrição original, CIMP foi estratificado em subgrupos, com base em seu gradiente de metilação: CIMP-alto, CIMP-intermediário e CIMP-baixo. Variando com o tipo tumoral, CIMP e seus subtipos mostraram sua importância clínica para classificar, prognosticar e como alvo terapêutico. Apesar de descrito em diversos tumores, a definição de CIMP é muito variável assim como sua estratificação em grupos (CIMP positivo/CIMP+ ou CIMP negative/CIMP-) e subgrupos, sendo diferente e específica para cada tipo tumoral. Alguns estudos tentaram encontrar similaridades em tumores CIMP que pudessem descrever prognósticos semelhantes ou ainda diferenciar e classificar tumores que portam o fenótipo (CIMP+) ou não (CIMP-). Assim, uma assinatura denominada pan-CIMP foi proposta para dicotomizar 15 tipos tumorais. Estas assinaturas de CIMP focaram em Ilhas CpG (CGI), e pouco foi explorado em relação a regiões reguladoras distais, como por exemplo enhancers. Ferramentas de bioinformática atualmente permitem a predição de elementos reguladores por integrar metilação do DNA, expressão gênica, predição de motivos de DNA aos quais fatores de transcrição se ligam, e a vasta informação biológica disponível em banco de dados como The Encyclopedia of DNA Elements (ENCODE), o NIH Roadmap Epigenomics Mapping Consortium (Roadmap) e GeneHancer. Sendo assim, nós caracterizamos as regiões reguladoras distais, especialmente enhancers, em 5 tumores CIMP, representantes de distintos órgãos e prognósticos associados às categorias de CIMP. Em face dos resultados obtidos, nós expandimos a aplicação das assinaturas pan-CIMP proposta na literatura para a avaliação de 36 tumores humanos, e verificamos que os resultados obtidos corroboram a classificação de CIMP de cada tumor feita pelo TCGA apenas em alguns tumores. Utilizando as mesmas ferramentas, nós estratificamos tumores hipofisários, um tipo tumoral endócrino não avaliados nos consórcios genômicos existentes, de acordo com seus padrões específicos do metiloma. Os subgrupos observados foram dirigidos pela metilação diferencial em regiões reguladoras distais, particularmente, em elementos de enhancers, correlacionando com o status funcional dos tumores hipofisários e a origem embriológica da hipófise. Nossos resultados contribuem para o melhor entendimento da participação de enhancers e seus fatores transcricionais (TF) correspondentes na tumorigênese dos tumores estudados. Além disso, nosso estudo fornece um catálogo de regiões reguladoras diferencialmente metiladas e seus potenciais TF, que podem ser validados em estudos futuros. A descrição de três distintos perfis de metilação em tumores hipofisários corrobora com a classificação histopatológica atual proposta pela Organização Mundial da Saúde.