NUNES, P. S. G. Síntese de novas quinazolinas para tratamento de
tumores sob hipóxia e nitroimidazol para diagnóstico por PET. 2018. 187 f.
Tese. Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto – Universidade
de São Paulo, Ribeirão Preto, 2018.
O tumor sob hipóxia apresenta resistência a terapia antitumoral convencional
por diferentes mecanismos. O uso de métodos diagnósticos moleculares não
invasivos, como imagem por PET, permite a identificação de tumores sob
hipóxia e auxilia no delineamento da estratégia terapêutica mais adequada.
Atualmente, diversas pesquisas têm demonstrado alternativas ao tratamento de
tumores sob hipóxia, explorando características como, potencial redutor do
tumor e inibição de mecanismos de adaptação celular para a sobrevivência sob
essa condição. Assim, neste trabalho foi realizada a síntese e avaliação in vivo
de novo derivado 2-nitroimidazol, contendo o grupo hidrofílico zwiteriônico
amôniometil‐trifluoroborato (AMBF3), 18F-AmBF3-bu-2NI, com potencial para
geração de imagens de tumores sob hipóxia. O composto AmBF3-bu-2NI foi
facilmente preparado em 4 etapas sintéticas. A marcação com 18F foi realizada
via reação de troca isotópica 18F‐19F e 18F-AmBF3-bu-2NI foi obtido em 14,8 ±
0,4% de rendimento radioquímico (n = 3) com decaimento corrigido, 24,5 ± 5,2
GBq/μmol de atividade específica e >99% de pureza radioquímica. Estudos de
imagem e biodistribuição ex vivo em camundongos, portando tumores HT‐29,
demonstraram que 18F-AmBF3-bu-2NI possui rápido clearance do sangue, com
excreção pelas vias hepatobiliar e renal. No entanto, o tumor não foi
visualizado em imagens de PET até 3 h pós-injeção devido à baixa captação
tumoral (0,54 ± 0,13 e 0,19 ± 0,04% AI/g em 1 e 3 h pós-injeção,
respectivamente), devido à não difusão de 18F-AmBF3-bu-2NI através da
membrana celular. Adicionalmente, compostos quinazolinicos com potencial
aplicação em diagnóstico foram também sintetizados contendo unidades
biorredutives, nitro-benzil e nitro-imidazol, além de grupo fluoroetil, inicialmente
contendo 19F (frio), como padrão analítico para a síntese do radiotraçador.
Entretanto, devido a formação de produtos voláteis durante a radiossíntese da
unidade 2-[18F]fluoroetil 4-metilbenzenosulfonato (34*), para incorporação no
anel quinazolínico, a obtenção do radiotraçador e os correspondentes estudos
de biodistribuição e imagem não foram realizados. Em paralelo ao trabalho
anterior, foi realizada a síntese de um conjunto de 12 compostos aminotriazolilquinazolínicos com potencial atividade antitumoral, via reação de cicloadição
CuAAC. Inicialmente todos derivados quinazolínicos obtidos no trabalho para
aplicação no diagnóstico foram testados em uma série de linhagens de células
tumorais sob condições de normóxia e hipóxia (MDA-MB-231, SKBR3, BT474,
PC3, MKN45, U251, U87, MIA PaCa-2, Skmel37, e A549, na concentração de
10 μM), empregando cisplatina como referência. Neste estudo, apenas os
derivados contendo grupo nitro-benzil-triazólico 61 e 63, apresentaram cerca
de 50% de inibição de células MKN45 em normóxia e 40% em células SKBR3
sob hipóxia, respectivamente. Na sequência, os 12 derivados aminotriazolilquinazolínicos foram submetidos a avaliação da citotoxicidade in vitro sob as linhagens de células tumorais de mama (MDA-MB-231, SKBR3, BT474, na
concentração de 30 μM), empregado os controles positivos Erlotinib e Lapatinib. Apenas o derivado contendo a função ftalimida 9, não substituído nas posições C-6 e C-7 do anel quinazolínico, apresentou cerca de 60% de
inibição de células SKBR3 em hipóxia. Paralelamente, os derivados
aminotriazolil-quinazolínicos foram submetidos à avaliação de triagem da
atividade inibitória frente as quinases HER2, EGFR e PERK, na concentração
de 10 μM. Todavia, não houve inibição significativa nas enzimas avaliadas na
concentração testada. Novos ensaios estão em andamento a fim de determinar
a capacidade dos compostos atuarem como inibidores do crescimento de
outras linhagens de células tumorais.