A leucemia mieloide aguda (LMA) é um tipo de câncer que surge pela expansão clonal de precursores mieloides. Uma das hipóteses que tem sido levantada nos últimos anos para explicar a origem das leucemias é a presença de uma população rara dentro do tumor, que representa um reservatório refratário à terapia, denominada de célula-tronco leucêmica (CTL). Evidências sugerem que mutações em células-tronco e células progenitoras normais levam ao surgimento das CTL, e a eliminação dessa população pode ser considerada um importante alvo. O uso de técnicas modernas, como a química combinatória, e a modelagem molecular, não aboliu o uso do conhecimento tradicional associado a recursos naturais. Vale destacar, que mais da metade de todos os medicamentos antimurais aprovados entre os anos de 1940 e 2006 eram produtos naturais, ou derivados. Dentre esses recursos, podemos citar os alcaloides beta-carbolínicos, em especial, a cantinona e seus derivados, que demonstraram possuir diversas atividades farmacológicas como, antibacteriana, antifúngica, antimalárica, antiulcerogênica, e citotóxica. Assim, o objetivo deste projeto é investigar os efeitos antitumorais de alcaloides beta-carbolínicos, destacando-se os efeitos destes alcaloides nas CTL. Utilizando principalmente a citometria de fluxo foram analisados diferentes efeitos sobre a morte celular, proliferação e diferenciação. Os nossos resultados demonstram uma importante ação de alguns destes alcaloides em células leucêmicas e nas CTLs. Observamos que o efeito sobre a morte celular foi concentração-dependente e que o mecanismo poderia envolver tanto a ativação da apoptose (dissipação do potencial mitocondrial, permeabilização dos lisossomos, produção de espécies reativas do oxigênio (EROs), e ativação de caspases), quanto a necroptose, que foi corroborada pelo uso de inibidores farmacológicos da necroptose, Nec-1 e necrosulfonamida, bem como associação destes com inibidores de caspases. Além disso, um efeito citostático com bloqueio da proliferação celular na fase G2/M associado à ativação de proteínas sensoras de dano ao DNA, e redução da capacidade clonogênica foi encontrado. Também observamos indução da diferenciação celular, que foi demonstrada pelo aumento da expressão de marcadores de diferenciação mieloide (CD15,CD11b,CD14, PU.1 e MPO). A diferenciação também foi observada
dentro das CTLs pela expressão do fator PU.1, e esta população também proliferou mais após os tratamentos, apesar do menor número de colônias. Parte dos efeitos sobre a diferenciação e proliferação foi revertido pela adição do inibidor SB203580, que inibe a ativação da p38. Os resultados evidenciam importantes ações desta classe de metabólitos, destacando-se os efeitos da cantinona e 10-metóxi-cantinona (MTX-c) como estruturas privilegiadas para construção de novos fármacos antileucêmicos.