A doença de Chagas (DC) ou a tripanossomíase americana, causada pelo Trypanosoma cruzi (T. cruzi), foi descoberta em 1909 e é atualmente considerada pela Organização Mundial de Saúde (OMS) uma das mais graves doenças tropicais negligenciadas. A despeito da DC ser centenária, atualmente existe apenas uma opção de tratamento disponível. O fármaco benzonidazol apresenta diversos efeitos adversos e é ineficaz na fase crônica da DC, a pior manifestação clínica da doença. Nesse cenário, a busca por novos alvos terapêuticos que propiciem a descoberta de novos protótipos candidatos a fármacos anti-chagásicos é urgentemente necessária. Um dos alvos terapêuticos amplamente estudados contra a DC é a enzima esterol 14-α desmetilase do Trypanosoma cruzi (TcCYP51). A TcCYP51 catalisa reações de desmetilação em núcleos esteroidais e é uma enzima-chave da via biossintética do ergosterol. Por sua vez, o ergosterol apresenta diversas ações cruciais para a o T. cruzi e também é um dos principais componentes da membrana citoplasmática do parasita. Portanto, uma menor concentração de ergosterol na célula do protozoário, promovida pela inibição da TcCYP51, causa a perda do controle de permeabilidade celular, acarretando na morte do protozoário. Dessa forma, a inibição da TcCYP51 é um potencial alvo terapêutico para o desenvolvimento de novos compostos com ação tripanocida. Através de estratégias da Química Medicinal, como o bioisosterismo e a simplificação molecular, foram planejados novos compostos piridinil-1,3,4-tiadiazólicos baseados na estrutura de um potente inibidor de TcCYP51 descrito na literatura. Nesse trabalho foram sintetizados doze compostos finais utilizando sínteses lineares e convergentes com 3 a 8 etapas distribuídos em duas séries. Isto é, a série I contendo os derivados amínicos-1,3,4-tiadiazólicos, e a série II contendo os derivados hidrazinil-1,3,4-tiadiazólicos. Cabe destacar que todos os compostos finais apresentam estrutura inédita, agregando valor ao trabalho. Alguns dos intermediários de reação também nunca foram descritos ou publicados. Adicionalmente, visto que houve problemas com a baixa solubilidade aquosa de alguns compostos durante a realização dos ensaios biológicos, foram sintetizados quatro cloridratos a fim de contornar essa limitação. Essa estratégia se mostrou satisfatória, uma vez que houve uma significativa melhora no perfil de solubilidade aquosa dos cloridratos (18 a 29 μM) em relação as suas respectivas bases livres (4 a 5,8 μM). Após a completa caracterização estrutural, os compostos foram ensaiados em testes biológicos in vitro a fim de avaliar e quantificar a ação anti-chagásica. Felizmente, todos os compostos apresentaram ação tripanocida nas formas tripomastigotas de T. cruzi, com concentração mínima inibitória (CI50) na faixa entre 6,7 a 226 μM. Além disso, também foi avaliado a citotoxicidade dos compostos em macrófagos e determinado os valores de índice de seletividade que ficaram entre 1 a 66. LASSBio-1947, o cloridrato de LASSBio-1947 e LASSBio-2035 demonstraram ser os protótipos mais promissores desse trabalho, uma vez que apresentam uma excelente ação tripanocida (com valores de CI50 variando entre 6,7 a 16 μM) e ótimos índices de seletividade (superiores a 24). Estudos preliminares qualitativos envolvendo a análise do perfil lipídico de células de T. cruzi tratadas com os compostos sugerem que o mecanismo de ação de LASSBio-1947 não envolve a inibição da enzima-alvo (TcCYP51). Paralelamente, todos os estudos biológicos realizados indicam que LASSBio-1948 pode ser um fraco inibidor da enzima TcCYP51.