O objetivo deste trabalho foi o planejamento, a síntese, a caracterização e a avaliação
biológica de três diferentes séries de substâncias com possíveis perfis de atividade contra P.
falciparum. Ao todo, sintetizou-se 14 intermediários e 31 produtos finais inéditos.
A Série 1 consistiu na obtenção, através da reação de Paal-Knorr, de cinco novas
substâncias híbridas, contendo o anel pirrólico pentasubstituído da atorvastatina e análogos da
cloroquina (compostos finais: 1-{n-[(7-cloroquinolin-4-il)amino]alquil}-5-(4-fluorofenil)-2-
isopropil-N,4-difenil-1H-pirrol-3-carboxamida, 67a-d) e primaquina (composto final: 1-{4-
[(6-metoxiquinolin-8-il)amino]pentil}-5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-N,4-difenil-1H-pirrol-
3-carboxamida, 67e). A Série 2 possui a porção estatínica da atorvastatina conectada ao
esqueleto 2-(2-acetamido)fenil-2,2-difluoroacetamídico (produtos: 2-[(4R,6R)-6-{2-[2-(2-
acetamido-5-substituidofenil)-2,2-difluoroacetamido]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-
il)acetato de terc-butila, 71a-d, e (3R,5R)-7-[2-(2-acetamido-5-substituidofenil)-2,2-
difluoroacetamido]-3,5-dihidroxieptanoato de sódio, 68a-d), e foi sintetizada através da
abertura de N-acetilisatinas-3,3-difluoradas, à 70 °C, usando dimetilformamida como
solvente. Já a Série 3 apresenta o esqueleto 2-(2-acetamidofenil)-2-oxoacetamídico ligado a
análogos de cloroquina (produtos finais: N-{n-[(7-cloroquinolin-4-il)amino]alcanil}-2-(2-
acetamido-5-substituidofenil)-2-oxoacetamida, 69a-l) e primaquina (produtos finais: N-{4-
[(6-metoxiquinolin-8-il)amino]pentil}-2-(2-acetamido-5-substituidafenil)-2-
oxoacetamida, 69m-p), e a nova classe homóloga N-{4-[(6-metoxiquinolin-8-
il)amino]pentil}-2-(2-acetamido-5-substituidafenil)-2,2-difluoroacetamida 70m-p. Nesta
terceira e última série, a abertura das N-acetilisatinas aconteceu à temperatura ambiente,
utilizando-se acetonitrila como solvente.
Em relação à avaliação antiplasmódica, a Série 1 apresentou valores de IC50 entre 0,40
e 1,41 μM. A hibridação molecular da porção pirrólica da atorvastatina com análogos da
cloroquina, que possuindo uma cadeia espaçadora com quatro metilenos (n = 4) apresentou
melhor resultado de atividade antiplasmódica (IC50 = 0,40 μM), quando comparado aos
valores da atorvastatina (IC50 = 10,3 μM) e cloroquina (IC50 = 0,59 μM). Outro destaque para
essa série é o híbrido com primaquina (IC50 = 1,41 μM; IS > 1.107) que, além de apresentar
um perfil de atividade in vitro melhor que o da primaquina (IC50 = 1,89 μM; IS = 239), possui
um índice de seletividade muito maior, o que indica que este novo derivado é possivelmente
muito mais seguro que a própria primaquina.
A Série 2 apresentou dois compostos com valores de IC50 promissores, iguais a 14,26
e 11,78 μM.
Em relação à Série 3, os compostos apresentaram valores de IC50 menores ou bem
próximos ao da cloroquina, variando entre 0,22 e 3,18 μM; sendo os análogos com cadeia
espaçadora contendo três metilenos (n =3) os que apresentaram melhores valores de índice de
seletividade, também próximos aos valores dos padrões. Comparando-se ainda os compostos
análogos da primaquina com os esqueletos 2-(2-acetamidofenil)-2-oxoacetamídicos (IC50
entre 17,11 e 26,79 μM) e 2-(2-acetamidofenil)-2,2-difluoroacetamídico (IC50 entre 3,47 e
25,53 μM), observa-se que a série homóloga gem-difluorada é muito mais ativa e segura que a
série cetônica (2-oxo). O composto N-{4-[(6-metoxiquinolin-8-il)amino]pentil}-2-(2-
acetamido-5-bromofenil)-2,2-difluoroacetamida (IC50 = 3,47 μM; IS > 525) também deve
receber destaque por indicar ser, no mínimo, duas vezes menos tóxico que o padrão
primaquina (IS > 255).