LIMA, S.A. Papel da via de sinalização da Anexina A1 - FPR2 / ALX na patogênese da infecção pelo vírus Chikungunya. Tese de Doutorado. Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG, Brasil, 2021, 131f.
Introdução: O Chikungunya (CHIKV) é um alfavírus artritogênico que causa uma doença autolimitada geralmente acompanhada por dores nas articulações e / ou poliartralgia com características incapacitantes. Evidências sugerem que as respostas imunes elaboradas durante a fase aguda da infecção por CHIKV determinam o grau de progressão e resolução da doença. Além das intervenções terapêuticas disponíveis serem limitadas, o estudo das vias da resolução da inflamação no contexto da infecção pelo CHIKV pode levar à geração de novos alvos terapêuticos. A Anexina A1 (AnxA1) é uma proteína envolvida na resolução da inflamação que regula as funções de uma variedade de células do sistema imunológico pela ligação ao seu receptor, FPR2/ALX. Neste estudo, avaliamos o potencial da AnxA1 como um alvo terapêutico para a infecção por CHIKV. Objetivo: Avaliar o papel da AnxA1 e FPR2 durante a infecção por CHIKV em camundongos. Métodos: Camundongos nocaute para AnxA1 (AnxA1−/−) ou FPR2 (Fpr2/3−/−) assim como os seus controles do tipo selvagem (WT) foram infectados com CHIKV 106 PFU por meio de injeção intraplantar ou foram tratados profilaticamente ou terapeuticamente com o peptídeo mimético da AnxA1 (Ac2-26, 150 μg / animal, i.p.). Foram avaliados os níveis de mediadores inflamatórios, o acúmulo de células imunes na pata ou no linfonodo poplíteo (pLN), o título viral, o dano histopatológico na pata, bem como os parâmetros de hipernocicepção mecânica e edema de pata. Resultados: Os camundongos AnxA1−/− apresentaram inflamação exacerbada com níveis aumentados de MPO, CXCL1 e IL-6; maior acúmulo de células CD11b+Ly6G+ na pata no 2º dia pós-infecção (dpi) e maior acúmulo de células dendríticas convencionais tipo 1 (cDCs1) e células T CD8+ na pata no 7º dpi, quando comparados com animais WT. A deficiência de AnxA1 aumentou a depuração viral nos órgãos de camundongos, agravou o dano tecidual na pata, mas não alterou o fenótipo da hipernocicepção e edema de pata induzidos pelo vírus. Os camundongos Fpr2/3−/− exibiram um fenótipo de doença semelhante ao encontrado em camundongos AnxA1−/−, com níveis aumentados de MPO no coxim plantar, maior
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depuração viral em alguns órgãos e dano tecidual exacerbado na pata quando comparados aos animais WT. Curiosamente, a hipernocicepção mecânica foi mais prolongada sob a deficiência do receptor da AnxA1. O tratamento de camundongos WT com o peptídeo Ac2-26 diminuiu a inflamação, reduzindo os níveis de MPO, CXCL1 e IL-6 no coxim plantar. Além disso, o Ac2-26 diminuiu o acúmulo de células CD11b+Ly6G+ na pata e reduziu a porcentagem de células T CD4+ no pLN de camundongos infectados com CHIKV 2dpi, reduzindo o pico do edema de pata e diminuindo a hipernocicepção mecânica observada durante a infecção. Conclusão: Em conjunto, esses resultados indicam o papel relevante da AnxA1 na infecção por CHIKV e propõe o direcionamento da via AnxA1-FPR2/ALX como uma possível estratégia terapêutica para controlar a inflamação aguda induzida pelo CHIKV.